Первый опыт использования нового альфа2-агониста дексмедетомидина в клинической практике

Анестезиологическое ветеринарное общество – ВИТАР
Ветеринарная клиника «Биоконтроль»
Клиника экспериментальной терапии НИИ КО РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН
А.И. Гимельфарб, И. А. Большаков, Д.А. Евдокимов, М. О. Попова, Д.А. Вдовина, Е.А. Корнюшенков

Список сокращений: ТВА – тотальная внутривенная анестезия, ССС – сердечнососудистая система, ЭКГ – электрокардиографический, ЧСС – частота сердечных сокращений, АД – артериальное давление.

Дексмедетомидин – препарат из группы альфа2-агонистов, разрешенный для использования в гуманной медицине. Основные свойства дексмедетомидина, как и у других  альфа2-агонистов применяемых в ветеринарии – анксиолизис, седация, анальгезия и симпатолизис. В отличие от других препаратов этой группы, дексмедетомидин обладает также свойствами гипнотика.

С фармакохимической точки зрения, дексмедетомидин представляет собой чистый правовращающий стереоизомер медетомидина, который, в отличие от левовращающего стереоизомера, левомедетомидина, обладает всеми перечисленными выше свойствами. Избирательность дексмедетомидина для альфа1:альфа2-адренорецепторов равняется 1:1620, т.е. на порядок выше, чем у ксилазина (1:160).

Преимущества дексмедетомидина над медетомидином еще окончательно не доказаны, однако считается, что дексмедетомидин, как чистый стереоизомер обладает более выраженным действием и лучшей управляемостью. В гуманной медицине дексмедетомидин используется исключительно в ультра-малых дозах (до 1 мкг/кг), при этом достигается требуемый эффект с сохранением кардиоваскулярной и респираторной стабильности. В ветеринарную практику дексмедетомидин вошел как более современный аналог медетомидина, имеет такие же показания к применению, и используется в эквивалентных медетомидину дозах. Данные по применению этих препаратов в ультра-малых дозах у животных противоречивы, однако такая концепция выглядит очень привлекательной.

Целью нашей работы была апробация дексмедетомидина в условиях повседневной клинической практики в различных клинических ситуациях, как в обычных рекомендуемых дозах, так и в ультра-малых. Мы использовали препарат для премедикации перед общей анестезией, в качестве компонента ТВА в комбинации с кетамином, для седации перед неинвазивными процедурами, а также для седации в послеоперационном периоде и при купировании неотложных состояний.

Смесь кетамина с ксилазином очень хорошо зарекомендовала себя в качестве основы для внутривенной анестезии у животных. При использовании кетамина с ксилазином в соотношении 5:2 (5 мг кетамина на 2 мг ксилазина) качество анестезии является оптимальным, но в связи с осложнениями со стороны ССС применение данной схемы у животных с сопутствующей сердечной патологией нежелательно, однако в связи с ограниченным выбором анестетиков мы зачастую вынуждены пренебрегать данными ограничениями. На данном  этапе нашего исследования мы хотели получить ответы на следующие вопросы: а) насколько эффективен дексмедетомидин в качестве компонента ТВА в смеси с кетамином?; б) какие дозы дексмедетомидина для этого требуются?; в) будет ли эта комбинация обладать меньшими побочными эффектами по сравнению с комбинацией кетамина с ксилазином? Исследование проводили на собаках, которым выполняли унилатеральную мастэктомию с одновременной овариогистерэктомией или без нее. Кетамин и дексмедетомидин смешивали в одном шприце, концентрация кетамина была постоянной, 5 мг/мл, а концентрация дексмедетомидина  варьировала (1,25 мкг/мл – 1 животное; 2,5 мкг/мл – 1 животное; 10 мкг/мл – 2 животных,  50 мкг/мл – 1 животное) (см. таблицу).

Все животные получали стандартную премедикацию буторфанолом или налбуфином в дозе 0,2 мг/кг в/м и атропином – 0,03 мг/кг в/м или п/к. Для вводной анестезии использовали пропофол. После интубации, подготовки операционного поля и фиксации на хирургическом столе животным вводили инициирующую дозу кетамина с дексмедетомидином в/в небольшими болюсами под тщательным мониторингом, до наступления эффекта, после чего начинали постоянную инфузию препаратов. Далее скорость инфузии корректировали в зависимости от эффекта, при необходимости вводили дополнительные болюсы кетамина с дексмедетомидином. Одному животному дексмедетомидин включили в состав премедикации, а после индукции пропофолом начали инфузию кетамина с дексмедетомидином без предварительного болюсного введения.

Как видно из таблицы, при применении кетамина в комбинации с малыми дозами дексмедетомидина (вводная доза до 1 мкг/кг и последующая инфузия до 15 мкг/кг/час) нам не удалось достичь удовлетворительного качества анестезии. Во всех случаях требовалось дополнительное введение анестетиков на различных этапах хирургического вмешательства, количество которых было обратнопропорционально концентрации дексмедетомидина. При этом, при инициирующем болюсном введении (до начала хирургического вмешательства) глубина анестезии резко усиливалась уже на небольших дозах препаратов, угнетение дыхания и брадикардия были наиболее частыми побочными эффектами, несмотря на минимизацию доз анестетиков (см. комментарии в таблице); в течение первых 20-30 мин. после болюсного введения и начала инфузии кетамина с дексмедетомидином качество анестезии было лучше, по сравнению с дальнейшим периодом. Внутримышечное введение дексмедетомидина в составе премедикации сопровождалось лучшей интраоперационной анальгезией с более стабильными кардиоваскулярными показателями, однако в использованных нами дозах было недостаточным. Применение в высоких дозах сопровождалось резким угнетением дыхания и сердечнососудистой системы, очень глубокой анестезией и  длительным пробуждением.

Для премедикации дексмедетомидин использовали у 3-х собак перед проведением ламиноэктомии в области последних грудных позвонков и на пояснично-крестцовам уровне двум животным в дозе 6,5 мкг/кг в/м,  и одному – 10 мкг/кг в/м. Для индукции использовали пропофол, для поддержания анестезии – пропофол и золетил (постоянная инфузия). Интраоперационная анестезия была удовлетворительная во всех случаях, а требуемая доза золетила была значительно меньше, по сравнению с животными, не получавшими дексмедетомидин, однако у одного животного на протяжении всего операционного периода наблюдалась артериальная гипертензия, что возможно не было связано с использованием дексмедетомидина.

 

Двум пациентам препарат вводили с целью седации в послеоперационном периоде в связи с выраженным  психоэмоциональным возбуждением. Инъекция ацепромазина в первом случае была нежелательна, т.к. животное должно было выписаться из клиники в тот же день, а во втором случае была малоэффективна. Дексмедетомидин сначала вводили в/в болюсно (в дозе 2,1 мкг/кг – 1 животное; 1,2 мкг/кг – 2 животное) в течение 2 мин. под непрерывным ЭКГ-мониторингом, а затем начали инфузию со скоростью 1,2 мкг/кг/час. У обеих собак через 2-3 мин. после введения инициирующей дозы развилась седация средней степени, которая продолжалась а на протяжении всего времени инфузии. В самом начале введения препарата у обоих животных наблюдалось умеренное урежение сердечного ритма (до 70-80 уд./мин.) и синусовая аритмия, без дальнейшего снижения ЧСС. АД также несколько снизилось и оставалось неизменным на протяжении всего времени инфузии (140/80 – 1 животное; 110/70 – 2 животное). У первой собаки инфузия длилась 1 час. Через 20 мин. после окончания инфузии оставалась незначительная седация, а через 1 час признаков седации не наблюдалось. Вторая собака через 1,5 часа после начала инфузии дексмедетомидина вновь начала проявлять признаки возбуждения, после чего скорость инфузии увеличили до 2 мкг/кг/час; в целом продолжительность инфузии составила 6 ч., через 4 ч. после окончания инфузии наблюдалась однократная рвота.

И еще один случай: судорожный приступ у собаки с эпилепсией неизвестной этиологии, с резким  возбуждением, дезориентацией, гипертермией до 40,1 ^оС, тахипноэ и тахикардией. Введение диазепама в дозе 0,25 мг/кг без эффекта, после седации пропофолом – усиление  одышки, гипертермия до 40,9 ^оС. Животному ввели дексмедетомидин в дозе 2,4 мкг/кг в течение 5 мин., затем начали инфузию со скоростью 2,4 мкг/кг/ч, постепенно снижая скорость до 1,2 мкг/кг/ч. По мере введения инициирующей дозы дексмедетомидина у животного постепенно нормализовалось дыхание, температура тела начала снижаться через 10 мин. от начала введения препарата. АД было в пределах нормы, без значительных колебаний на протяжение всего времени введения препарата, ЧСС снизилась со 180 до 120 уд./мин. после инициирующей дозы и в течение последующих 30 мин. снизилась до 60-50 уд./мин. и оставалась на этом уровне в течение всего последующего периода инфузии. Продолжительность инфузии составила 2 ч., через 30 мин. после окончания инфузии наблюдалась легкая седация и животное было в удовлетворительном состоянии.

Результаты данной работы не могут быть использованы для составления окончательных выводов, и могут служить лишь ориентиром для дальнейших исследований, поскольку количество пациентов, участвовавших в исследовании было минимальным. Тем не менее, на основе данного исследования можно сделать ряд предварительных выводов. Так, использование малых доз дексмедетомидина как компонета ТВА в комбинации с кетамином оказалось неэффективным для анестезии при инвазивных хирургических вмешательствах, а выраженность побочных эффектов при применении дексмедетомидина в высоких дозах также делает данную комбинацию неприемлемой. Полученные нами результаты пока не позволяют сравнить эффективность и безопасность общей анестезии на основе кетамина с дексмедетомидином и кетамина с ксилазином. Возможно, средние дозы дексмедетомидина окажутся более подходящими для этих целей.

Внутримышечное однократное введение дексмедетомидина для премедикации и седации в нашем исследовании показало себя с хорошей стороны, что подтверждает результаты других работ, однако его преимущества перед другими альфа2-агонистами в данным случае неочевидны.

Наиболее перспективными представляются нам результаты применения дексмедетомидина в малых дозах в режиме постоянной инфузии у животных в интенсивной терапии, по аналогии с методикой, используемой в гуманной медицине.

Таблица. Общая анестезия на основе кетамина с дексмедетомидином. В скобках указаны соответствующие дозы кетамина, мг/кг (мг/кг/час)
N животного	Доза дексмедетомидина				Комментарии
	Премедикация, мкг/кг (в/м)	Вводная доза, мкг/кг (в/в)	Скорость инфузии, мкг/кг/ч	Дополнительные болюсные введения, мкг/кг
1		0,5 (1)	1,2 – 2,4 (2,4-4,8)	0,1 – 0,2 (0,2-0,4)	Неудовлетворительная анальгезия, требуется дополонительное введение анестетиков каждые 5 мин., тахикардия, единичные желудочковые ЭС, слабый эффект от дополнительных болюсов, нормализация после перехода на кетамин с ксилазином
2	—	0,75 (0,375)	10 (5)	0,25 – 1,5 (0,125-0,75)	Неудовлетворительная анальгезия, дополнительное введение анестетиков на наиболее травматичных этапах, экстубация через 5 мин. после окончания инфузии, ходит через 2 ч.
3	7,5	—	10 – 15 (5-7,5)	1,5 – 0,75 (0,75-0,375)	Болевая реакция на цапки и разрез кожи, апноэ после дополнительного болюсного введения, боль на отдельных этапах (лапаротомия), спонтанное дыхание через 20 мин. после окончания инфузии, через 2 ч. выраженная седация
4	—	5 (0,5)	50 —  25 (5-2,5)	—	Резкое апноэ и брадикардия до 32 уд/мин после вводной дозы, атропин 0,005 мг/кг, очень глубакая анестезия, экстубация через 3 ч после окончания инфузии