Е.А. Корнюшенков1,2,3, А.И. Гимельфарб1,2,

Клиника экспериментальной терапии НИИ клинической онкологии РОНЦ имени Н.Н. Блохина РАМН, Ветеринарная клиника «Биоконтроль»
«Институт развития ветеринарной интенсивной терапии, анестезиологии и реаниматологии – ВИТАР»
Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии имени К.И. Скрябина

Ключевые слова: анестезия, пропован, седация, кошка.

Сокращения: АД ― артериальное давление, ДД/мин ― дыхательные движения в минуту, ОА ― общая анестезия, уд/мин ― удары в минуту, ЧДД ― частота дыхательных движений, ЧСС ― частота сердечных сокращений, SpO2 ― сатурация кислорода в гемоглобине

Введение

Общая характеристика пропофола. Пропофол ― внутривенный анестетик короткого действия, используемый как для индукции, так и для поддержания ОА. Относится к фенолам и представляет собой 2,6-диизопропилфенол. Пропофол нерастворим в воде, выпускается в виде 1%-й водно-масляной эмульсии белого цвета, рН нейтральный [1].

Препарат обеспечивает быструю индукцию в анестезию (60…90 с), которая, как правило, не сопровождается выраженной стадией возбуждения. Продолжительность анестезии после однократного болюсного введения составляет в среднем 5…10 мин. В более низких дозах пропофол вызывает седацию. Препарат не обладает анальгетическими свойствами, а лишь повышает порог болевой чувствительности (т.е. уменьшает восприятие боли). Механизм действия пропофола до конца не изучен, однако доказано ингибирование ГАМК-медиаторной трансмиссии. Пропофол не обладает кумулятивными свойствами, поэтому пробуждение даже после длительной инфузии препарата наступает очень быстро как у человека, так и у животных большинства видов. При поступлении в организм пропофол в значительной степени (до 98 %) связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется в печени и вне ее. Метаболиты выделяются в основном почками [3].

Данные по применению пропофола у кошек весьма противоречивы. Ряд авторов говорит об успешном применении препарата, как для вводной анестезии, так и для поддержания общей анестезии при процедурах различной длительности [4, 5, 6, 8].  С другой стороны, результаты многих исследований свидетельствуют о продлении периода выхода из анестезии при увеличении времени и кратности введения пропофола у кошек, чего не отмечено у собак [11,12]. Кроме того, по некоторым данным, у кошек отмечается более длительное пробуждение и развитие других негативных эффектов, таких как анемия с образованием телец Хейнца, общее угнетение, анорексия, диарея при применении пропофола в течение нескольких дней подряд [11,12]. У собак, в отличие от кошек, такого явления не наблюдается, и многократное применение пропофола в течение нескольких дней подряд считается безопасным у этого вида животных. Первым опытом применения пропофола у кошек и собак можно считать работу Glen (1980), благодаря которой было показано, что препарат можно эффективно и безопасно применять для общей анестезии у животных этих видов [7].

Активное изучение препарата в ветеринарии мелких домашних животных началось в конце 80-х гг. Первая  серьезная работа по изучению действия пропофола у кошек принадлежит Brearley et al. (1988) [6].  В данном исследовании  пропофол применяли в качестве индукционного агента у 49 кошек, а также для поддержания общей анестезии у 27 кошек. Авторы отмечают очень мягкое засыпание, отсутствие значительных изменений частоты сердечного ритма, небольшое урежение дыхания. Период пробуждения проходил очень спокойно у всех животных, а его продолжительность у кошек, получавших пропофол на протяжении всего периода анестезии была сравнима со временем пробуждения кошек, которые в качестве поддерживающего агента получали галотан. Побочные эффекты в виде рвоты, чихания и чесания морды наблюдались во время пробуждения у 8 кошек. Mendes & Selmi (2003), исследовали анестезию пропофолом в комбинации с различными опиоидными анальгетиками. После вводной анестезии пропофолом, кошки получали инфузию пропофола или пропофол в комбинации с фентанилом, альфентанилом или суфентанилом в течение 90 мин. [10]. Результаты данного исследования показали, что при использовании пропофола как в монорежиме, так и в комбинации с опиоидами наблюдается минимальное воздействие на гемодинамику, а использование опиоидов позволяет значительно снизить скорость инфузии пропофола. Авторы также отмечают спокойное и легкое пробуждение кошек после каждого из четырех эпизодов анестезии. Исследование Liegmann et al. (2006) показало, что при применении анестезии на основе пропофола с фентанилом у кошек показатели артериального давления остаются более стабильными, по сравнению с ингаляционной анестезией на основе изофлюрана, при которой,  как правило, отмечается более выраженная артериальная гипотензия [8]. Morgan & Legge (1989) сообщают об опыте применения пропофола как для индукции, так и для поддержания общей анестезии у 207 кошек [11]. Индукционная доза пропофола у кошек без премедикации составила в среднем 8.03 мг/кг МТ, после премедикации ацепромазином доза пропофола, требуемая для вводной анестезии снижалась приблизительно на 25%. Продолжительность анестезии после однократного введения пропофола без предварительной премедикации составила в среднем от 2,5 до 6 мин. Авторы также отмечают одинаково быстрое и спокойное пробуждение у большинства животных, независимо от кратности и длительности введения пропофола.   Однако, при использовании пропофола в качестве поддерживающего агента, число повторных введений не превышало 5 раз.

Результаты другого исследования (Pascoe et al., 2006), напротив, свидетельствуют о значительном продлении времени пробуждения у кошек после длительной инфузии пропофола [12]. В данном исследовании сравнивалась длительность фазы пробуждения при однократном введении пропофола, а также после 30 и 150-минутной инфузии. Время пробуждения кошек после инфузии пропофола в течение 150 минут было значительно дольше и составляло 148 +/- 40 мин. по сравнению с однократным и 30-минутным введением, где время пробуждения составляло 74 и 80 мин., соответственно.

Рекомендуемая доза пропофола для вводной анестезии у кошек без предварительной премедикации составляет 4-8 мг/кг МТ, после премедикации седативными препаратами доза пропофола снижается до 2-6 мг/кг МТ [13]. Поддерживающая доза пропофола по данным того же источника для глубокой седации без интубации трахеи составляет 0,2 мг/кг/мин МТ или 2 мг/кг МТ каждые 5 мин.; для анестезии при выполнении безболезненных процедур в монорежиме 0,4-0,5 мг/кг/мин МТ; для выполнения хирургических операций в комбинации с опиоидными анальгетиками (фентанилом, альфентанилом, суфентанилом) – 0,12-0,3 мг/кг/мин МТ.

Опиоиды и альфа-2-агонисты значительно сокращают потребность в пропофоле. Так, при предварительном введении ксилазина или медетомидина, доза пропофола, требуемая для вводной анестезии может сокращаться в 2-3 раза. Bley, et al. (2007) было показано что мидазолам (0,2 мг/кг МТ) снижает дозу пропофола на 26% [4].

Особенности метаболизма кошек. Большинство липофильных веществ (за исключением ингаляционных анестетиков) подвергается в организме биотрансформации.  Важнейшая роль в биотрансформации лекарственных веществ принадлежит микросомальным ферментам печени, благодаря которым липофильные соединения превращаются в гидрофильные и уже после этого экскретируются (как правило, с мочой). Если вещество не подвергается метаболизму, оно может накапливаться и вызывать токсические эффекты[2].

Печеночный метаболизм большинства препаратов состоит из двух фаз ― метаболической трансформации (первая) и конъюгации (вторая). В первую фазу за счет окисления, восстановления и гидролиза вещества становятся более гидрофильными. Во вторую фазу к веществу или его метаболитам присоединяется ряд эндогенных веществ, таких как глюкуронид, глутатион, сульфаты, ацетил и др. Наиболее частой химической реакцией фазы конъюгации является глюкуронизация, которая катализируется ферментами, принадлежащими к семейству глюкуронил-трансфераз.

Было установлено, что у кошек значительно снижена активность некоторых глюкуронил-трансфераз, чем и объясняются особенности действия многих лекарственных средств животных этого вида. В то время как у большинства животных фармакопрепараты быстро экскретируются из организма в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты, у кошек клиренс понижен, а период полувыведения препаратов увеличен. Концентрация таких веществ у кошек повышается быстрее, и токсические эффекты более выражены (особенно ярко у этого вида животных проявляется токсичность ацетаминофена, или парацетамола).

Однако, не все экзогенные вещества, метаболизм которых сопряжен с глюкуронизацией, токсичны для кошек. Во-первых, это зависит от того, какая именно глюкуронил-трансфераза требуется для метаболизма того или иного вещества и от выраженности дефицита данного фермента, во-вторых, от широты фармакологического действия вещества, в-третьих, от наличия альтернативных путей метаболизма. У кошек довольно хорошо развит путь конъюгации с сульфатами, который может компенсировать недостаточность глюкуронизации [6].

Пропофол ― фенольное соединение и метаболизируется главным образом в печени с образованием глюкуронидов и сульфатных конъюгатов. Дефицитом глюкуронизации, необходимой для метаболизма фенольных соединений, и объясняется феномен более длительного пробуждения, отмеченный многими исследователями после длительного введения пропофола кошкам.

Анемия с образованием телец Хейнца (Heinz body formation anaemia). Тельца Хейнца представляют собой скопления денатурированного, преципитированного гемоглобина в эритроцитах. Их образование связано с окислительным повреждением эритроцитов, под воздействием активных метаболитов кислорода (О2, Н2О2, ОН), а также с некоторыми другими механизмами. Окислительное повреждение способствует также переходу гемоглобина в метгемоглобин, который не способен присоединять кислород. В результате описанных процессов способность эритроцитов переносить кислород снижается.

У кошек тельца Хейнца обнаруживаются чаще, чем у животных других видов, что связано с более высокой интенсивностью их образования и более медленным удалением. Гемоглобин кошек содержит до 20 S-H-групп, в то время как у других видов животных и у человека их содержание не превышает 4 [6]. Повышенное содержание сульфгидрильных групп делает гемоглобин кошек более подверженным окислительному повреждению. Еще одним фактором, способствующим быстрому образованию телец Хейнца, считается легкий переход гемоглобина кошек из состояния тетрамера в состояние димера. Замедленное удаление из кровотока эритроцитов, содержащих тельца Хейнца, объясняется особенностями строения селезенки кошек. В норме у здоровых кошек количество эритроцитов, содержащих тельца Хейнца, достигает 1…2 %, хотя и при уровне в 10 % кошки могут выглядеть клинически здоровыми.

К окислительным токсинам, вызывающим образование телец Хайнца у кошек, относятся метиленовый синий, ацетаминофен, фенацетин, пропиленгликоль и др. Пропофол тоже является таким окислителям. Повреждение эритроцитов под действием некоторых перечисленных препаратов объясняется не только особенностями строения гемоглобина кошек, но также более медленным метаболизмом этих веществ. Повышение количества телец Хейнца отмечено при некоторых системных заболеваниях, таких как жировая дистрофия печени, сахарный диабет, гипертиреоидизм и лимфома. Поскольку у кошек метаболизм пропофола в связи с дефицитом глюкуронизации замедлен, время воздействия препарата на эритроциты продлевается, что увеличивает возможность их окислительного повреждения.

Таким образом, согласно литературным данным, пропофол является эффективным и безопасным препаратом для вводной анестезии у кошек, а также может с успехом применяться для поддержания ОА при непродолжительных вмешательствах (до 30 мин.) Информация же о применении пропофола у кошек в качестве поддерживающего анестетика при более длительных вмешательствах весьма противоречива. До сих пор нет единого мнения о допустимости применения данного препарата в течение длительного периода (более 30 мин), а также о безопасности многократных введений его кошкам через короткие интервалы времени.

Цель исследования

Исследовать гемодинамические показатели кошек после применения препарата «Пропован» («Бхарат Серумз энд Вакцинз», Индия) при непродолжительных процедурах (лучевая терапия). Установить побочные явления у кошек, связанные с применением данного препарата.

Материалы и методы

На базе Клиники экспериментальной терапии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН совместно с Ветеринарной клиникой «Биоконтроль» был апробирован препарат «Пропован», («Бхарат Серумз энд Вакцинз», Индия), действующим веществом которого является пропофол. Исследование проведено на 35 кошках, проходивших плановое лечение в ветеринарной клинике «Биоконтроль». Возраст животных составлял от 4 до 12 лет.

Животных разделили на две группы. Кошкам первой группы (n=20) были назначены непродолжительные лечебные процедуры (лучевая терапия) под ОА препаратом «Пропован». Продолжительность анестезии составляла 10 мин. Оценивали такие параметры, как наличие или отсутствие возбуждения (опистотонуса) при вводной анестезии, ЧСС, SpO2 (с помощью пульсоксиметра фирмы Dixion), время и характер пробуждения животных. В качестве премедикации использовали атропин 0,025 мг/кг МТ в/в и тавегил 0,3 мл/животное в/в, разбавленный физиологическим растворам в пропорции 1:5. Индукционная доза ― 6…8 мг/кг МТ препарата «Пропован» болюсно.

Во вторую группу (n = 15) входили животные, которым было назначено плановое хирургическое вмешательство. Премедикация: атропин 0,05 мг/кг МТ п/к, амоксицилин 12,5 мг/кг МТ п/к, тавегил 0,3 мл/животное в/м, буторфанол 0,4 мг/кг МТ в/м. В качестве компонентов ОА пациентам применяли Пропован в дозе 4…6 мг/кг МТ и Золетил 2 мг/кг МТ. Оценивали такие критерии, как наличие или отсутствие возбуждения у животного при индукции, АД, ЧСС, ЧДД, SpО2 (используя кардиомонитор фирмы Mindrey). Всем животным с целью профилактики гиповолемии проводили инфузионную терапию раствором Рингера со скоростью 10 мл/кг МТ/ч.

Результаты и обсуждение

При вводной анестезии препаратом «Пропован» мы не наблюдали признаков возбуждения или опистотнуса у исследуемых животных. У 4 животных (по 2 из обеих групп) мы наблюдали признаки опистотонуса после анестезии, которые не сопровождались другими неврологическими расстройствами (судороги, атаксия) и самопроизвольно нивелировались через 5…10 мин.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы регистрировались в двух опытных группах. В первой группе мы наблюдали плавное снижение ЧСС (до 130 уд/мин) по ходу анестезии. В дальнейшем на 10-й мин ЧСС повысилась (до 135 уд/мин), что соответствовало фазе пробуждения животного и являлось физиологической нормой. Во второй группе на всем протяжении анестезии мы наблюдали снижение ЧСС (до 122 уд/мин), что являлось физиологической нормой и не требовало фармакокоррекции. Дополнительным методом контроля сердечно-сосудистой системы у животных второй опытной группы было измерение АД. Мы наблюдали тенденцию к снижению АД (среднее значение) в группе (до 72 мм рт. ст.), что соответствовало норме и не требовало дополнительного введения вазоконстрикторов.

Изменения со стороны дыхательной системы регистрировали по данным частоты дыхательных движений и сатурации гемоглобина в кислороде. Мы наблюдали снижение процента кислорода в гемоглобине при вводной анестезии в двух исследовательских группах (до 94,5 % среднее значение). Во время анестезии этот показатель увеличивался и к 10-й минуте SpO2  составлял 96 %, что соответствовало физиологической норме. При анализе показателя сатурации за весь период наблюдения установлено, что его значения были выше во второй исследовательской группе (в среднем 97,6 %), что свидетельствовало о лучшей оксигенации пациента. В обеих исследовательских группах не отмечено отсутствие спонтанного дыхания, анестезия проходила без респираторной поддержки и признаков депрессии дыхания. Минимальное значение ЧДД (в среднем 16 ДД/мин) регистрировали у животных второй группы, что являлось физиологической нормой для этого вида животных.

Сознание и двигательная активность быстрее восстанавливались у животных первой группы. Это объясняется тем, что им вводили только индукционную дозу препарата «Пропован» в монорежиме. В среднем время пробуждения составляло 5 мин 45 с в первой группе и 29 мин 15 с во второй группе.

Нарушений сердечного ритма, а также судорог, апноэ, цианоз не были отмечены у животных исследуемых групп. Также мы не наблюдали клинических симптомов, соответствующих развитию болезни Хейнца.

Выводы

Препарат  «Пропован» производства компании «Бхарат Серумз энд Вакцинз», Индия подходит для использования в качестве средства ОА у кошек как при кратковременных процедурах, так и в режиме постоянной контролируемой инфузии.

Индукционная доза указанного препарата не должна превышать 8 мг/кг МТ.

При соблюдении предложенных схем ОА, индукция (в монорежиме 6…8 мг/кг МТ, при сочетание с анальгетиками 4…6 мг/кг МТ) и операция проходят при спонтанном дыхании.

В период пробуждения животного возможны эпизоды опистотонуса, 11,4 % случаев по собственным исследованиям, что самопроизвольно нивелируется через 5…10 мин.

Препарат «Пропован», компании «Бхарат Серумз энд Вакцинз», Индия, обладает хорошими реверсивными свойствами, что позволяет минимизировать количество времени пребывания животного в стационаре.

Библиография

1. Кирк Р., Бонагура Д. Современный курс ветеринарной медицины Кирка ― М.: Аквариум-Принт, 2005.

2. Уиллард М., Тведтен Г., Торнвальд Г. Лабораторная диагностика в клинике мелких домашних животных / Под ред. д.б.н. В.В. Макарова; ― М.: Аквариум Бук, 2004.

3. Харкевич Д.А. Фармакология. ―ГЭОТАР-МЕД, 2004.

4. Andress J.L., Day T.K., Day D. The effects of consecutive day propofol anesthesia on feline red blood cells. // Vet Surg, 1995; 24(3): 277―282.

5. Bley R., Roos M.,Price J., Ruess-Melzer K., Buchholz J., Poirier V., Kaser-Hotz B. Clinical assessment of repeated propofol-associated anesthesia in cats. // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2007; 231(9):1347―1353.

6. Boothe D.M. Drug therapy in cats: mechanisms and avoidance of adverse drug reactions. // J Am Vet Med Assoc, 1990; 196 (8): 1297―1305.

7. Brearley J.C., Kellagher R.E.B., Hall L.W. Propofol Anaesthesia in Cats. // Veterinary Anaesthesia and Analgesia, 1988; 15 (1): 134―134.

8. Glen J.B. Animal Studies of the Anaesthetic Activity of ICI 35 868 // British Journal of Anaesthesia, 1980; 52 (8): 731―742.

9. Liehmann L. A comparison of cardiorespiratory variables during isoflurane–fentanyl and propofol–fentanyl anaesthesia for surgery in injured cats //Veterinary Anaesthesia and Analgesia, 2004; 33 (3): 158―168.

10. Matthews N.S., Brown R.M., Barling K.S., Lovering S.L., Herrig B.W. Repetitive Propofol Administration in Dogs and Cats. // Journal of the American Animal Hospital Association, 2004; 40: 255―260.

11. Mendes G.M., Selmi A.L. Use of a combination of propofol and fentanyl, alfentanil, or sufentanil for total intravenous anesthesia in cats. // J Am Vet Med Assoc., 2003; 1; 223(11): 1608―1613.

12. Morgan D.W., Legge K. Clinical evaluation of propofol as an intravenous anaesthetic agent in cats and dogs. // Vet Rec, 1989; 124(2): 31―33

13. Pascoe P.J., Ilkiw J.E., Frischmeyer K.J. The effect of the duration of propofol administration on recovery from anesthesia in cats. // Vet Anaesth Analg, 2006; 33(1): 2―7.

14. Robertson S. What’s Different About Anesthetizing Cats? // Proceeding of the SEVC Southern European Veterinary Conference, Oct. 17―19, 2008 ― Barcelona, Spain.

15. Seymour C., Duke T. BSAVA Manual of Feline and Canine Anaesthesia and Analgesia. 2nd edition. 2007.