Dr Jacqueline C. Brearley, MA VetMB PhD DVA DipECVAA MRCVS
Перевод: к.б.н. Лисицкая К.В. Ветеринарная клиника «Биоконтроль»

Распознавание боли у животных представляет собой сложную задачу, и множество исследований было посвящено данной проблеме, а также определению качественных ее характеристик. Необходимость в этом обусловлена не только оценкой эффективность различных методов терапии боли в клинической практике, но для сравнения различных терапевтических методик, а также выявления различных видов боли и различного их лечения.

В данном докладе будет представлено несколько различающихся между собой систем оценки боли, их достоинства и недостатки. Будет представлен короткий обзор психологических и патофизиологических основ боли, и каким образом теоретически можно воздействовать на эти процессы для обезболивания. Современные тактики лечения хирургической боли включают, в частности, мероприятия перед операцией, включающие вводную аналгезию в форме опиатов или нестероидных противовоспалительных, продолженную в форме опиатов во время операции, а также местной анестезии или других дополнительных лечебных мероприятий включая кетамин, лидокаин системно и т.д., и продолжение в послеоперационном периоде с одновременной оценкой степени боли и приспособлением аналгезии к требованиям пациента.

В будущем будет возможно диагностирование различных видов боли и их специфическое лечение. Все больше и больше антиэпилептики начинают использоваться для лечения хронических болевых состояний, как и трициклические антидепрессанты. К настоящему времени еще не до конца исследована роль как каннабиоидов, так и генетических модификаторов. В будущем этому будет посвящена большое внимание, поскольку передача и перцепция боли зависит от «включения» и амплификации определенных генов.

Введение

Аналгезия определяется как «отсутствие чувства боли, в частности обезболивание без потери сознания; отсутствие болевых или вредных раздражителей»  (Общий ветеринарный словарь Bailliere). Одной из основных заповедей ветеринарного хирурга – это облегчение страданий, т.е. обеспечение аналгезии.

Но испытывают ли животные боль и каким образом они выражают это посредством своего поведения? Отвечают ли они на анальгетики таким же образом, как и мы? Что обозначает обезболивание у животных в настоящее время и какие перспективы несет управление болью в будущем?

Определения

Боль

«Неприятное чувство или эмоциональные переживания, связанные с возникшим или потенциальным повреждением тканей. Невозможность сообщения о боли ни в коем случае не исключает того, что индивид не испытывает боли и необходимости в соответствующем обезболивании» (Международная ассоциация Исследования боли 1979 г).

Это определение применимо и в отношении животных, поскольку возможность сообщить о боли у них отсутствует. Вместе с тем, более применимое для животных определение было дано Циммерманом в 1986 г.: «Боль у животных – неприятное чувство, провоцируемое   возникшим или потенциальным повреждением тканей, которое вызывает протективные моторные и негативные реакции, в результате которых возникает приобретенное поведение, и может корректировать специфическое видовое поведение, включая социальное поведение».

Ноцицепция

«Нейронный процесс кодирования и обработки возникшего или потенциального повреждающего действия» (адаптировано Международной ассоциацией Исследования боли 2008 г).

Диагностика боли у животных

Ноцицептивная активность может быть модифицирована (стимулирована или подавлена) эндогенными или экзогенными факторами, включая объемом пораженной ткани или воспаления, психологическими факторами (предшествующий опыт). Эти факторы будут влиять на то, как воспринимается боль и влиять на поведение животного в ответ на повреждающий агент.

Поведение в ответ на боль или ноцицепция является важнейшим диагностическим критерием в клинической ветеринарной медицине.

Психофизиологические параметры, такие как пульс, частота дыхательных движений, кровяное давление указываются в качестве полезных диагностических параметров, однако у некоторых животных будут отмечаться парадоксальные изменения в ответ на повреждение тканей. Более сложные параметры, которые нуждаются в обработке, включая частоту сердечных сокращений, эхокардиографические сигналы, электроэнцефалограмма, также могут определяться, но в настоящее время не используются в клинической практике.

Измерение уровня гормонов (кортизол, эндорфин), также экспериментально использовалось для демонстрации того, что повреждение тканей вызывает изменение в ответ на стресс. Данные, полученные экспериментально, были в большей степени неспецифическими и их измерение проводились после повреждающего воздействия.

Визуальная диагностика

Возрастающая роль принадлежит МРТ и ПЭТ-сканирования в экспериментах по визуализации нейронной активности, связанной с ноцицепцией и ее изменением в ответ на анальгетики. Вместе с тем, эти наблюдения  в настоящее время невозможно применить в клинической практике и сомнительно, возможно ли будет это сделать в будущем.

Поведение при боли

Антропоморфический подход

«Если я думаю, что повреждение/воздействие может навредить мне, тогда это может повредить и животному, подверженному тому же самому/сходному воздействию».

Возможно, данный подход применим в индивидуальной практике, но не может быть использован в исследованиях боли и анальгезии, которые нуждаются в более объективных параметрах.

Также возможен риск передозировки и/или неадекватной дозировки анальгетиков.

Поведение при боли будет зависеть от:

  • предшествующего опыта;
  • социального окружения (например, одиночное животное или живущее в группе)
  • хищник/добыча в пищевой цепи

Так, например, виды животных, относящиеся к добыче, немее склонны к демонстрации открытого поведения при боли, которое будет наблюдаться при травме или слабости у хищников. С другой стороны, одиночно живущие животные менее склонны к выражению боли, поскольку они более уязвимы, чем живущие в группе.

Наблюдения, необходимые для выявления боли

  • Выражение голосом (сниженное, повышенное)
  • Предохранение (уберегание) места повреждения
  • Активность (повышенная, сниженная)
  • Прием воду и корма (как правило, сниженные)
  • Внешнее проявление (общие, мимика)
  • Темперамент (немотивированная агрессия)
  • Изменение физиологических показателей (ЧСС, ЧДД, кровяное давление, температура)
  • Ответ на введение анальгетиков

Системы оценки боли

Полезны для оценки боли

Цель – физиологические и фармакологические оценки эффективности терапии.

В журнале Animal Welfare автор Rutherford (2002) описал теоретическое применение системы определения боли. Шкала боли должна соответствовать следующим требованиям: быть чувствительной, достоверной и валидной. Достоверность определения  — это его воспроизводимость у сходных индивидуумов. Чувствительность определения соответствует изменению его после изменения величины параметра. Вместе с тем, эти параметры сложно выразить в случае с оценкой боли, поскольку каждый индивидуум может проявлять различную степень боли в ответ на один и тот же стимул в различных условиях, и эти проявления могут разниться межиндивидуально. Часто существует некоторое допущение, что повышение степени травматического повреждения тканей будет приводить к повышению болевых стимулов. Валидность измерения – это величина, характеризующая адекватность интерпретации тестовых результатов и показывает меры соответствия теста цели тестирования и что мера определения соотносится с мерой боли.

Методики оценки боли

1. Визуальная аналоговая шкала = Visual analogue scale (VAS)

Непрерывная линия, на полюсах которой находятся отметки: «боли нет» и «максимальная боль, какую можно представить»

Достоинства — предоставляет наблюдателю в единичном измерении информацию от множества наблюдаемых параметров без количественной оценки каждого из них. Проста в применении.

Недостатки  – крайние значения шкалы используются редко. Чувствительность снижает субъективность исследования.

2. Числовая шкала

Шкала от 0 до 10, как описано выше. Не имеет преимуществ перед визуальной аналоговой шкалой и при повторных тестах лишена нежелательного занижения интенсивности боли.

3. Многофакторные шкалы, включая модифицированную шкалу боли по Глазко (Modified Glasgow pain scale).

В большей степени, основаны на оценке различных поведенческих реакций с/без взаимодействия с наблюдателем. Для животных, для которых непривычен контакт с человеком, дистанцированный мониторинг может быть использован с применением кабельного телевидения, поскольку присутствие человека будет влиять на восприимчивость животного.

Ни один из этих методов не является идеальным, т.к. различные стимулы могут вызывать различные ответы и/или нуждаться в различных системах оценки.

Патогенез боли

Картезианская теория боли

Это оригинальная модель перцепции боли говорит о том, что болевой стимул напрямую возбуждает афферентный нерв, который передается через синапс в спинной мозг, и далее воспринимается в коре головного мозга без каких-либо изменений и модуляции.

Повреждение -> чувствительный нерв -> спинной мозг -> головной мозг -> БОЛЬ

Complex modelling

Комплексное моделирование

Более комплексное моделирование намного ближе к действительному состоянию дел. Оно включает многократные проекции от спинных трактатов центрально и спускающихся путей вниз к спинному хребту. Нервная система — пластичная система, которая изменяется в ответ на поступающие сигналы, предыдущую историю, и центральные ингибирующие и возбудительные стимулы. Таким образом, нервные сигналы открыты для модуляции на всех уровнях (область раны, рога спинного мозга, в пределах спинного и головного мозга).

Ноцицептивная боль

Острая боль с протективным компонентом. Животное реагирует, чтобы избежать причины, вызывающие боль, и минимизировать повреждение. Часто обозначается как «психологическая боль». Высокая пороговая величина A delta и C чувствительных волокон  — длительная защита  with cell bodies in the dorsal horn ganglia,

Стимулируется за счет активации ноцицепторов, чувствительных к высоким температурам (> 45oC), медиаторам воспаления, and механической деформации.

Пептидные/пуринные нейротрансмиттеры

Вольтаж регулируется Na каналами

Чувствительные нервные волокна восприимчивы к блокаторам Na каналов

Воспалительная боль

Воспалительные каскады, ответственные за изменение чувствительность рецепторов и  рецепторных дуг.

 

Патологическая боль

Несоответствующие или длительные эффекты повреждения тканей.

Периферическая сенсибилизация

Снижение порога активации рецептора за счет таких тканевых факторов, как простагландины и брадикинины. Стимулирование продукции ЦОК-2 увеличивает синтез простагландинов в области воспаления.

Эти вещества по системе положительной обратной связи действуют на другие  воспалительные медиаторы, что приводит к выделению посредников, таких, как NGF (фактор роста нервов), который связывается с рецептором тирозин киназы. Последние, в свою очередь, увеличивают фосфорилирование тирозина других внутриклеточных мишеней. Эти процессы контролируются эндогенной каннабиодной системой. В месте воспаления опиоидные рецепторы экспрессируют антагонисты опиоидов.

Центральная сенсибилизация

Увеличение потока сигналов от периферических чувствительных нервов к клеткам дорсального рога спинного мозга изменяет чувствительность нервных окончаний. Фактор роста нервов (NGF) опосредует это изменение. Получение сигналов и активность спинного мозга регулируется в дальнейшем  N- метил-d-аспартатом. Опиоидные рецепторы и альфа-2-рецепторы присутствуют в спинном мозге преимущественно в II пластинках дуги позвонка, которые в дальнейшем будут модулировать высвобождение других нейромедиаторов.

 

Классы анальгетиков

1.Местные анестетики

Механизм действия – блокада Na каналов

  • Апликационная анестезия – действие на рецепторы и проводимость к чувствительным нервам
  • Проводниковая анестезия – нарушение проводимости в чувствительных нервах
  • Эпидуральное/спинномозговое введение – блокирует чувствительные нервы в спинном мозге
  • Внутривенное введение?
  • Например, лидокаин, бупивокаин, мепивакаин, прокаин

2.Нестероидные противовоспалительные

Механизм действия – ингибирование ферментами продукции простагландинов и лейкотриенов

Существует 4 основных класса НПВП, отличающихся по механизму действия. Все они подавляют воспаление в ответ на повреждение путем ингибирования одного или нескольких ферментов (например, ЦОК 1,2, 3 или липоксигеназы — ЛОГ), ответственных за продукцию медиаторов воспаления, включая простагландины (флуниксин, фенилбутазон), лекотриены (тепоксалин). Другие эффекты включают ингибирование транскрипции в ядре клетки (капрофен), блокирование высвобождения лизосомальных ферментов, ингибирование брадикинина или формирования супероксид-радикалов, металлопротеиназ и т.д.

Таким образом, классификация включает неспецифические ингибиторы ЦОК, ингибиторы ЦОК-2, ингибиторы ЦОГ/ЛОГ и ингибиторы ядерной транскрипции. Эти препараты широко используют в ветеринарной медицине в качестве анальгетиков для уменьшения воспалительной реакции, а также в качестве антипиретиков (центральное действие на ЦОК 1 и 3 – парацетамол), анти-эндотоксемических агентов (флуниксин), противоопухолевых агентов (ингибиторы ЦОК-2 – мелоксикам).

3.Опиоиды

Механизм действия – гиперполяризация мембран нейронов

Рецепторы опиоидов являются рецепторами, связанными с G-белками, которые снижают высвобождение нейротрансмиттеров (глутамат-обусловленное). Они также выделяются на периферии в месте воспаления и могут снизить чувствительность ноцицепторов за счет гиперполяризации постсинаптических мембран. Вещества, которые действуют как агонисты (т.е. стимулируют рецепторы) используются для терапии острой боли.

Существует 4 класса опиоидных рецепторов, три из которых вовлечены в модуляцию боли: mu или MOP,  kappa или KOP, delta или DOP. Эти вещества действуют на данные рецепторы различными путями. Они могут обратимо взаимодействовать с рецепторами («чистые» агонисты) или могут оставаться связаны на некоторое время (агонисты/антагонисты). Они также могут облегчать взаимодействие других веществ с рецепторами. Действие чистых агонистов является управляемым, но могут вызывать привыкание, а  действие частичных агонистов является неконтролируемым. Вещества, используемые в ветеринарной медицине – морфин, метадон, фентанил (чистые MOP агонисты), петидин, буторфанол (KOP агонист) и бупренорфин, налбуфин (MOP агонист/антагонист).

4.Антагонисты НМДА-рецепторов

Механизм действия – снижение активности рецепторов N-метил d-аспартата

Эти вещества – отличные анальгетики, но также используются в качестве анестетиков. Лучшим примером является кетамин. Это вещество действует в спинном мозге и также имеет центральное действие — снижает активность НМДА-рецепторов, которые участвуют в пропуске сигналов от периферического нерва к нейронам дорсального рога спинного мозга.

Другие вещества все чаще используются для воздействия на ноцицепцию у людей и животных. К ним относятся вещества, которые могут нарушать центральную сенсибилизацию, например, габапентин (антиконвульсант), амитриптилин (трициклический антидепрессант).

Видовая вариабельность ответа на анальгетики

Она в большей степени зависит от распределения рецепторов у данных видов или особенностями метаболизма. У большинства видов млекопитающих распределение рецепторов сходно. Исключением из этого правила могут быть некоторые кошки (и, возможно, другие виды), у которых отмечается незначительное количество каппа-рецепторов, у которых за счет этого не наблюдается уменьшение боли при даче агонистов каппа-рецепторов, например, буторфанола. Считается, что у птиц и рептилий доминируют каппа-рецепторы в опиоидной системе головного мозга и мю агонисты дают менее выраженный анальгетический эффект у данных видов животных.

 

Собаки

Наблюдается рвота в ответ на морфин у животных, не страдающих от боли. Выброс гистамина при быстром внутривенном введении, в особенности на петидин (Pethidine). Отмечается седация при введении опиоидов, особенно, буторфанола. НПВП хорошо переносятся, но, вероятно, усиливают частоту повреждения слизистых желудочно-кишечного тракта, особенно в условиях стресса. Идиопатическая гепатопатия выявлена в ответ на капрофен (отмечена у лабрадоров-ретриверов). Влияние на почки отмечено на дачу флуниксина предоперационно, возможно, обусловленные гипотензивным действием анестезии. Кетамин начинает использоваться в виде непрерывной инфузии как анальгетик периоперацинно.

 

Кошки

Широко известно о недостатке в печеночных конъюгирующих ферментах, а также продленное действие многих наркотиков у этого вида животных в связи со сниженным метаболизмом. Главный парацетамол в качестве примера, который никогда не должен использоваться у кошек.

Опиаты в высоких дозах (морфий > 0.5 мг/кг у  животных без боли) приводят к  возбуждению/тревоге. Используйте у кошек только те НПВП, которые лицензированы, в связи со специфическими метаболическими особенностями у этого вида. Учитывайте, что у астматических животных многие НПВП могут провоцировать астму. Аспирин имеет  длинный период полужизни (37 часов) по сравнению с собакой (8 часов) и используется  в основном для получения антитромбических эффектов, а не как анальгетик.

При проведении местной анестезии у маленьких животных легко можно передозировать вещества. Следит за внутривенным введением лидокина, т.к. легко передозировать (неврологические и сердечные побочные эффекты).