Рекомендуем ознакомиться: План мероприятий на 2026 год

Тезисы XXI Всероссийской конференции по ветеринарной анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии

22 – 24 апреля 2026 г. Москва, отель «Милан»

Габапентиноиды и их назначение в лечении хронической боли

 

Николай Александрович Глазов
старший хирург, невролог ВОНЦ «Биоконтроль», г. Москва, Россия

 

История и фармакологический класс

Габапентин относится к антиконвульсантам, к подгруппе габапентиноидов. Создавался как структурный аналог тормозящего нейромедиатора — гаммааминомасляной кислоты (ГАМК), обладающий ГАМК-миметическим действием и способностью хорошо преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [1].

Был синтезирован в 1976 году в Германии. В 80-х годах выявлен противосудорожный и седативный эффект на мышах. Затем продемонстрировал эффективность при мигренях и мышечной спастике у людей. Впервые был одобрен в 1993 году в Великобритании под коммерческим названием «Нейронтин», как препарат для лечения рефрактерной эпилепсии, а в США — как препарат адъювантной терапии для лечения фокальных судорог. Далее его применяли для лечения нейропатической боли, тревожности, расстройства сна и наркотической зависимости. К классу габапентиноидов также относится прегабалин — более новый препарат с аналогичным механизмом, но более высокой аффинностью к рецептору, линейной фармакокинетикой и недавно одобренной ветеринарной формой (Bonqat, FDA 2023, EMA 2021) для кошек. В большинстве стран назначение габапентина остаётся off-label для собак и кошек.

 

Механизм действия

Механизм действия габапентина точно не известен. Но он точно не воздействует на GABA-A и GABA-B рецепторы, не увеличивает напрямую ГАМК-торможение. Т.е. не является ГАМК-модулятором, а относится к подгруппе габапентиноидов. Это означает, что структурно он похож на ГАМК, но его механизм действия иной. Его мишенью являются альфа-2-дельта-1 и альфа-2-дельта-2 вспомогательные субъединицы потенциал-зависимых кальциевых каналов [2]. Это белки, которые регулируют работу кальциевых каналов на пресинаптической мембране клетки. Они вызывают открытие этих каналов и позволяют ионам кальция проникать вовнутрь, тем самым активируя выход в синаптическую щель возбуждающих медиаторов (глутамата — его высвобождают все афферентные волокна ноцицепторов, субстанции Р, норадреналина и др.). (Например, глутамат возбуждает NMDA и AMPA рецепторы на постсинаптической мембране.) Габапентиноиды, связываясь с этими белками, не дают им присоединиться к рецептору, в результате чего уменьшается количество рабочих кальциевых каналов. Прегабалин имеет более высокую аффинность к этим субъединицам (в 2-3 раза), поэтому действует мощнее при меньших дозах.

Влияние габапентиноидов на норадреналин (механизм подтверждён преимущественно на моделях грызунов и in vitro; клиническая экстраполяция у собак/кошек требует осторожности): (норадреналин в коре головного мозга повышает возбудимость нейронов, улучшает обработку сигналов и внимание, переводит мозг в состояние бодрствования и готовности):

— в коре головного мозга (противосудорожный эффект) снижает его выброс, мембрана нейронов становится более стабильной и менее склонной к случайным разрядам, подавляется синхронная активность клеток мозга (основная причина эпилепсии), возникает седативный эффект [3]; этот процесс связывают и с анксиолитическим действием (прегабалин имеет более выраженный анксиолитический эффект благодаря более стабильной концентрации);

— в стволе и спинном мозге — воздействуя на астроциты в голубом ядре (основной центр норадреналиновой системы, расположен в стволе мозга), потенцирует высвобождение глутамата. Этот глутамат возбуждает норадренергические нейроны голубого ядра, которые посылают нисходящие импульсы к спинному мозгу, что приводит к высвобождению норадреналина в нём. В спинном мозге это приводит к активации альфа-2-адренорецепторов, которые в свою очередь уменьшают выброс “медиаторов боли”. [4, 5]

Этот процесс связывают и с анксиолитическим действием (прегабалин имеет более выраженный анксиолитический эффект благодаря более стабильной концентрации).

Прим.:  ГАМК является главным тормозящим медиатором в ЦНС. Она снижает возбудимость нейронных сетей. Нарушение в работе системы ГАМК приводит к возникновению судорог, гиперкинезов или тревоги. ГАМК не преодолевает ГЭБ.

 

Фармакокинетика (ФК)

При пероральном приёме габапентин быстро всасывается в тонком кишечнике путём L-аминокислотного транспорта с выраженным насыщением транспортёра. Почти не метаболизируется (у собак менее 40% проходит метаболизм в печени до N-метил-габапентина [6] и этот метаболит неактивен) и выводится исключительно почками с мочой. Прегабалин всасывается быстрее и на всём протяжении кишечника и не насыщает транспортёр. Отдельно подчёркивается, что кошки с хронической болезнью почек (ХБП) будут выводить препарат более длительное время. Рекомендуется снижать дозу минимум в 2 раза и давать препарат не чаще 2х раз в день [8]. У собак с хронической печёночной недостаточностью препарат так же более длительно выводится из организма. При этом у обоих видов фермент Р 450 не задействован.

Время максимальной концентрации (Tmax) габапентина составляет от 40 минут до полутора часов (ч). А полувыведения (T½) от 2 до 4х ч у собак и 3х ч у кошек. В целом по исследованиям можно увидеть, что увеличение дозы увеличивает время всасывания и продлевает нахождение препарата в организме (незначительно). Биодоступность составляет около 80% у собак и 95 % у кошек [9, 10]. Увеличение дозы уменьшает биодоступность габапентина. Tmax прегаболина составляет 0,5-1 ч, T½ у собак 6,8–7 ч, у кошек 10–14 ч. Это позволяет применять прегабалин 1–2 раза в сутки. [7, 11] Биодоступность у собак выше (>90–94%) и линейно зависит от дозы [7].

Частота введения — ключевой фактор эффективности габапентина!

 

Клинические показания к применению

Информация из инструкции (Габапентин, Гапентин, Мирапентин):

— применяют для устранения поведенческих расстройств, купирования повышенной тревожности, в том числе при проведении диагностических исследований, транспортировки и груминге;

— в комплексной терапии при невропатических (нейрогенных) болях, в том числе послеоперационных и онкологических;

— при судорогах и эпилепсии у собак и кошек.

Литературные данные

Нейропатическая боль – боль, вызванная поражением самой нервной системы (грыжа диска, пояснично-крестцовый стеноз). Доза: собакам — начинать с 5–15 мг\кг каждые 6-8 ч, постепенно увеличивая дозу до 30-40 мг\кг каждые 6-8 ч при необходимости. Дозу следует увеличивать каждые 5-7 дней; кошкам – 5-10 мг\кг каждые 6-8 ч. Прегабалин: собакам 2–4 мг\кг каждые 12 ч; кошкам 1–2 мг\кг каждые 12 ч. [1, 12]

Боль при сирингомиелии и Киари-подобной мальформации (нейропатическая (нейрогенная) боль) — 8-12 мг\кг 2-3 р\д в моно режиме или совместно с НПВС. Прегабалин: собаки 2–4 мг\кг 2 р\д; кошки 1–2 мг\кг 2 р\д. [13]

Боль при остеоартрите (хроническая боль) off-label – только если присутствует нейропатический компонент (воспаление, вовлекающее ноцицепторы сустава) [14] в комплексе с противовоспалительными, канабидиолом или амитриптилином.  Собакам — 5-10 мг\кг 2 р\д [15]; кошкам – 10 мг\кг 2-3 раза в день. [16]

Эпилепсия и судороги – строго в комплексной терапии при неэффективности противоэпилептических препаратов (ПЭП) 1й линии. Собакам — 10–20 мг\кг каждые 8 ч. В некоторых случаях более высокая доза до 4х р\д. Кошкам — 5–10 мг\кг каждые 8 ч, до 20 мг\кг каждые 6-8 ч. Прегабалин: собакам — 4 мг\кг каждые 8–12 ч; кошкам 1–2 мг\кг или 4 мг\кг каждые 8-12 часов. [12]

Коррекция поведенческих реакций и тревожности [17] – при поездках, в т.ч. в ветеринарную клинику, разовое применение. Доза: собакам — 30-60 мг\кг за 60-120 минут до события; кошкам – 50-100 мг на кошку перорально (20–30 мг\кг). За 90 минут до события с максимальным эффектом через 120–180 минут. Прегабалин: 5 мг\кг за 90 минут до события; можно повторять на следующий день. Эффект сопоставим с габапентином, но более предсказуемый благодаря линейной ФK [18]. У собак (off-label) — 2–4 мг\кг за 1–2 ч до события (предпочтительнее габапентин).

Послеоперационная боль – в большинстве исследований (мастэктомия, ампутация конечности) дополнительного эффекта к НПВС и опиоидам не отмечено; при удалении грыжи межпозвонкового диска возможна польза как адъюванта.

 

Побочные эффекты

Седация, атаксия (дозозависимо), редко рвота. При ХБП требуется снижение дозы у обоих видов и при патологиях печени у собак. Гибель у здоровых собак и кошек почти не наблюдается.

 

Неправильное применение

Слишком редкое применение (особенно при хронической боли и эпилепсии): часто требуются интервалы в 6 или 8 ч;

Низкая доза: при нейропатической боли стараться титровать до 20-40 мг\кг каждые 8 ч;

Слишком высокая доза без титрации: 30-60 мг\кг вызывает атаксию, падения, длительную седацию;

При назначении прегабалина: титровать по принципу габапентина, увеличивая дозу в 2-3 раза. Следует помнить, что он имеет предсказуемую биодоступность и при подборе дозы требует повышения на проценты, а не в разы;

Монотерапия: при острой боли и эпилепсии не показала эффективности;

Применение при остеоартрите без нейропатического компонента вызовет только седацию;

Длительное применение при тревоге без устранения причины будет приводить к толерантности, вызывать седацию и атаксию;

Применение повышенных доз при комбинации с опиоидами и бензодиазепинами может привести к апноэ и коме;

Стандартные повышенные дозы при ХБП будут приводить к побочным эффектам;

Злоупотребление препаратом среди персонала клиники.

 

На основе обзора Di Cesare et al. (Animals, 2023) [1] можно распределить эффективность данных препаратов по мере убывания:

— тревога и страх у кошек;

— рефрактерная идиопатическая эпилепсия у собак, в качестве адъюванта;

— нейропатическая боль у собак (отмечается и снижение атаксии);

— тревога и страх у собак;

— хроническая боль при остеоартрите (только мультимодальная терапия);

— послеоперационная боль при овариогистерэктомии у кошек;

— нет эффекта при послеоперационной боли у собак и при артрите без нейропатического компонента.

 

Список литературы:

  1. Di Cesare F, Negro V, Ravasio G, Villa R, Draghi S, Cagnardi P. Gabapentin: Clinical Use and Pharmacokinetics in Dogs, Cats, and Horses. Animals (Basel). 2023 Jun 20;13(12):2045. doi: 10.3390/ani13122045
  2. Gee NS, Brown JP, Dissanayake VU, utvfnord J, Thurlow R, Woodruff GN. The novel anticonvulsant drug, gabapentin (Neurontin), binds to the alpha2delta subunit of a calcium channel. J Biol Chem. 1996 Mar 8;271(10):5768-76. doi: 10.1074/jbc.271.10.5768
  3. Klaus Fink, David J. Dooley, Wolfgang P. Meder, Nirmala Suman-Chauhan, Sandra Duffy, Hans Clusmann, Manfred Göthert, Inhibition of neuronal Ca2+ influx by gabapentin and pregabalin in the human neocortex, Neuropharmacology, Volume 42, Issue 2, 2002, Pages 229-236, doi: 10.1016/S0028-3908(01)00172-1
  4. Suto T, Severino AL, Eisenach JC, Hayashida K. Gabapentin increases extracellular glutamatergic level in the locus coeruleus via astroglial glutamate transporter-dependent mechanisms. Neuropharmacology. 2014 Jun;81:95-100. doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.01.040
  5. Hayashida KI, Obata H. Strategies to Treat Chronic Pain and Strengthen Impaired Descending Noradrenergic Inhibitory System. Int J Mol Sci. 2019 Feb 14;20(4):822. doi: 10.3390/ijms20040822
  6. Radulovic LL, Türck D, von Hodenberg A, Vollmer KO, McNally WP, DeHart PD, Hanson BJ, Bockbrader HN, Chang T. Disposition of gabapentin (neurontin) in mice, rats, dogs, and monkeys. Drug Metab Dispos. 1995 Apr;23(4):441-8. PMID: 7600909
  7. Salazar V, Dewey CW, Schwark W, Badgley BL, Gleed RD, Horne W, Ludders JW. Pharmacokinetics of single-dose oral pregabalin administration in normal dogs. Vet Anaesth Analg. 2009 Nov;36(6):574-80. doi: 10.1111/j.1467-2995.2009.00486.x
  8. Quimby JM, Lorbach SK, Saffire A, Kennedy A, Wittenburg LA, Aarnes TK, Creighton KJ, Jones SE, Paschall RE, King EM, Bruner CE, Wallinger JN, van Haaften KA. Serum concentrations of gabapentin in cats with chronic kidney disease. J Feline Med Surg. 2022 Dec;24(12):1260-1266. doi: 10.1177/1098612X221077017
  9. Di Cesare F, Negro V, Ravasio G, Villa R, Draghi S, Cagnardi P. Gabapentin: Clinical Use and Pharmacokinetics in Dogs, Cats, and Horses. Animals (Basel). 2023 Jun 20;13(12):2045. doi: 10.3390/ani13122045
  10. Adrian D, Papich MG, Baynes R, Stafford E, Lascelles BDX. The pharmacokinetics of gabapentin in cats. J Vet Intern Med. 2018 Nov;32(6):1996-2002. doi: 10.1111/jvim.15313
  11. Esteban MA, Dewey CW, Schwark WS, Rishniw M, Boothe DM. Pharmacokinetics of Single-Dose Oral Pregabalin Administration in Normal Cats. Front Vet Sci. 2018 Jul 20;5:136. doi: 10.3389/fvets.2018.00136
  12. Today’s Veterinary Practice; MSPCA-Angell 2023
  13. Plessas IN, Volk HA, Rusbridge C, Vanhaesebrouck AE, Jeffery ND. Comparison of gabapentin versus topiramate on clinically affected dogs with Chiari-like malformation and syringomyelia. Vet Rec. 2015 Sep 19;177(11):288. doi: 10.1136/vr.103234
  14. Dimitroulas T, Duarte RV, Behura A, Kitas GD, Raphael JH. Neuropathic pain in osteoarthritis: a review of pathophysiological mechanisms and implications for treatment. Semin Arthritis Rheum. 2014 Oct;44(2):145-54. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.011
  15. Brioschi FA, Di Cesare F, Gioeni D, Rabbogliatti V, Ferrari F, D’Urso ES, Amari M, Ravasio G. Oral Transmucosal Cannabidiol Oil Formulation as Part of a Multimodal Analgesic Regimen: Effects on Pain Relief and Quality of Life Improvement in Dogs Affected by Spontaneous Osteoarthritis. Animals (Basel). 2020 Aug 26;10(9):1505. doi: 10.3390/ani10091505
  16. Guedes AGP, Meadows JM, Pypendop BH, Johnson EG, Zaffarano B. Assessment of the effects of gabapentin on activity levels and owner-perceived mobility impairment and quality of life in osteoarthritic geriatric cats. J Am Vet Med Assoc. 2018 Sep 1;253(5):579-585. doi: 10.2460/javma.253.5.579
  17. Papich, M.G. Papich Handbook of Veterinary Drugs, 5th ed.; Elsevier eBook on VitalSource: Amsterdam, The Netherlands, 2021; pp. 398–400)
  18. Lamminen T, Korpivaara M, Aspegrén J, Palestrini C, Overall KL. Pregabalin Alleviates Anxiety and Fear in Cats during Transportation and Veterinary Visits-A Clinical Field Study. Animals (Basel). 2023 Jan 21;13(3):371. doi: 10.3390/ani13030371
Рубрика: Общая анестезиология