Тезисы XIX Всероссийской конференции по ветеринарной анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии
2 – 4 апреля 2024 г. Москва, отель «Милан»

 

Особенности анестезии/анальгезии у пациентов с тромбоцитопениями. Что мы знаем о японских собаках?

 

Полина Алексеевна Анисимова
анестезиолог-реаниматолог клиники «Биоконтроль», г. Москва

 

Тромбоцитопения — состояние, характеризующееся снижением количества тромбоцитов ниже 150⋅10/л, что может сопровождаться повышенной кровоточивостью и проблемами с остановкой кровотечений.

Причин возникновения тромбоцитопении достаточно много.

Тромбоцитопения может быть симптомом и вторичной по отношению к основному заболеванию, например, ДВС-синдрому, сепсису, апластической анемии, различным инфекционным заболеваниям, лекарственной тромбоцитопении, онкологическим заболеваниям. Гораздо реже тромбоцитопения может быть первичным основным заболеванием – идиопатической иммуноопосредованной тромбоцитопенией.

По механизму возникновения тромбоцитопению принято разделять на:

1. Тромбоцитопения разведения – возникает при массивных кровотечениях и восполнении объёма циркулирующей крови растворами.
2. Тромбоцитопения распределения, разрушение – иммунная тромбоцитопения первичная или вторичная, медикамент- индуцированная иммунная тромбоцитопения, гепарин-индуцированная тромбоцитопения, посттрансфузионная пурпура, сепсис.
3. Продуктивная тромбоцитопения – возникает при нарушении функции костного мозга в результате различных заболеваний или лучевой терапии.
4. Тромбоцитопения потребления – возникает при ДВС-синдроме (диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови – патологическом состоянии, когда образуются тромбы в кровеносном русле многих органов) или при постоянном аутоиммунном повреждении эндотелия сосудов. Происходит патологическая активация тромбоцитов и их быстрое расходование (потребление) организмом.
5. Псевдотромбоцитопения – возникает при нарушении техники проведения анализа с развитием агрегации тромбоцитов.

 

Принято делить тромбоцитопению на:

• лёгкую — при количестве тромбоцитов от 100 тыс/мкл до 150 тыс/мкл;
• лёгкую-умеренную — при количестве тромбоцитов от 50 тыс/мкл до 99 тыс/мкл;
• тяжёлую при количестве тромбоцитов менее 50 тыс/мкл;
• крайне тяжёлую — при количестве тромбоцитов менее 10 тыс/мкл.

Нет линейной зависимости от количества тромбоцитов и риска спонтанного кровотечения, так как существует много других факторов, таких, как функция самих тромбоцитов, наличие нарушений других звеньев гемостаза.

Но при этом принято считать, что при тромбоцитах выше 10 тыс/мкл спонтанные кровотечения возникают крайне редко, а при тромбоцитах выше 50 тыс/мкл даже при наличии повреждающих факторов, таких, как хирургическое вмешательство.

Для того, чтобы исключить псевдотромбоцитопению, важно при обнаружении тромбоцитопении у пациента, если анализ был выполнен на автоматическом анализаторе, подтверждать тромбоцитопению ручным подсчётом. Связано это с тем, что при нарушении техники забора или, при наличии у пациента специфических антител в низкой концентрации, в присутствии ЭДТА может произойти агрегация тромбоцитов в пробирке. Особенно это характерно для кошек.

Если все-таки пациенту с истинной значимой тромбоцитопенией требуется оперативное вмешательство, перед хирургией важно учесть:

1. Действительно ли хирургическое вмешательство необходимо?
2. Какой объем хирургии планируется?
3. Возможно ли отложить хирургическое вмешательство для возможной медикаментозной коррекции тромбоцитопении?
4. Требуется ли трансфузия тромбоцитов для быстрой коррекции количества тромбоцитов?
5. Получает ли пациент препараты, которые могут влиять на количество и функцию тромбоцитов и возможно ли их отменить?

Наиболее частым хирургическим вмешательством, которое требуется пациентам с тромбоцитопенией, является забор костного мозга и спленэктомия.

Забор костного мозга является малым хирургическим вмешательством. Связан с низким риском осложнений в виде значимых кровотечений и может не требовать коррекции уровня тромбоцитов даже при их значительном снижении.

Спленэктомия у пациентов с тромбоцитопенией выполняется обычно в лечебных целях при рефрактерной к консервативному медикаментозному лечению иммуносупрессорами иммуноопосредованной тромбоцитопенической пурпуры.

Помимо медикаментозной оптимизации количества тромбоцитов стероидами, иммуносупрессорами, иммуноглобулином, агонистами рецепторов тромбопоэтина, в предоперационной период для снижения риска кровотечения могут быть рассмотрены такие варианты, как:

1. Трансфузия тромбоцитосодержащих препаратов крови. Хотя переливание тромбоцитов является единственной доступной в настоящее время терапией, способной достичь быстрого, в целом предсказуемого увеличения количества тромбоцитов, переливание тромбоцитов сопряжено с рисками.
2. Десмопрессин (1-дезамино-8-D-аргининовый вазопрессин) представляет собой быстродействующий аналог вазопрессина, который действует главным образом путём индуцирования высвобождения крупных мультимеров фактора Виллебранда из тельцов Вейбеля-Паладе в эндотелии сосудов. Десмопрессин может вводиться внутривенно, перорально или интраназально и обычно используется у пациентов с лёгкой гемофилией А и более лёгкими формами болезни Виллебранда для минимизации кровотечения в периоперационном периоде. Десмопрессин у людей также широко используется для улучшения гемостаза у пациентов с уремической дисфункцией тромбоцитов на основании улучшений, продемонстрированных при тестировании функции тромбоцитов. С механистической точки зрения он потенциально привлекателен для использования в качестве неспецифического гемостатического средства у пациентов с тромбоцитопенией, поскольку повышенный уровень циркулирующего фактора Виллебранда теоретически может улучшить адгезию тромбоцитов к поверхности эндотелия.
3. Антифибринолитические средства. Эпсилон-аминокапроновая кислота и транексамовая кислота являются синтетическими аналогами аминокислоты лизина и действуют как неспецифические гемостатические агенты за счёт конкурентного ингибирования плазминогена, блокирования его связывания с нитями фибрина и уменьшения лизиса сгустка. Эти препараты используются в самых разнообразных клинических условиях, в основном за пределами тромбоцитопенических, для усиления гемостаза. Нет убедительных исследований, доказывающих их эффективность у пациентов с тромбоцитопенией, но их применение может быть полезным.
4. Нет убедительных данных для применения активированного рекомбинантного фактора VII у животных с тромбоцитопенией.
5. Коррекция анемии может быть полезна для снижения кровоточивости у пациентов с тромбоцитопенией.

У пациентов в периоперационный период важно учитывать применение препаратов, которые могут повлиять на количество тромбоцитов и проводить постоянный контроль уровня тромбоцитов.

К препаратам с доказанным возможным влиянием на уровень тромбоцитов у людей и наиболее подходящих для применения в периоперационный период относятся: амиодарон, ампициллин, галоперидол, напроксен, пиперациллин, ранитидин, триметоприм-сульфаметоксазол и ванкомицин. Помимо этого, НПВП, метамизол натрия, ацетаминофен так же могут оказывать негативное влияние на пациентов с тромбоцитопенией.

Пациенты, получающие препараты, потенциально влияющие на количество и функцию тромбоцитов, например химиотерапию (иматиниб и др.), антиагреганты, так же требуют особого внимания.

Крайне важным и сложным вопросом для пациентов с тромбоцитопенией остается аналгезия.

Обзор отечественной и зарубежной литературы показал, что сообщений о безопасных и эффективных способах обезболивания пациентов с тромбоцитопениями крайне мало даже в человеческой практике. В ветеринарной медицине ограничено парой сообщений.

Таким образом, данный вопрос является крайне актуальным. Такие варианты обезболивания, как эпидуральная анестезия/анальгезия, НПВП, могут быть противопоказаны в связи с высоким риском возникновения геморрагических осложнений.

Пункция эпидурального пространства может повлечь за собой такое грозное осложнение, как эпидуральная гематома. В акушерской практике у людей, после нескольких кагорных исследований пришли к выводу, что риск спинальной эпидуральной гематомы, связанной с количеством тромбоцитов, больше или равной 70 тыс/мкл, вероятно, будет очень низким у акушерских пациенток с тромбоцитопенией, вторичной по отношению к гестационной тромбоцитопении, ИТП и гипертензивных нарушениях при отсутствии других факторов риска. Подобных сообщений в ветеринарной практике нет.

Любые другие методы регионарной анестезии так же могут быть опасны и ограничены в применении в связи с рисками кровотечений в месте пункции.

Применение НПВП у больных с низким содержанием тромбоцитов, как правило, приводит к полному подавлению их агрегации. У пациентов с тромбоцитопенией часты геморрагические гастриты, поэтому использование НПВП также крайне нежелательно из-за уменьшения опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов слизистой ЖКТ.

В исследовании 2014 года по обезболиванию пациентов с тромбоцитопенией, которое провели Левченко О.К., Шулутко Е.М., Гемджян Э.Г., Городецкий В.М., были предложены наиболее оптимальные методы анальгезии пациентов после проведённой спленэктомии.

В поисковое проспективное сравнительное и контролируемое исследование включили 27 пациентов с приобретёнными тромбоцитопениями, которым выполнена лапароскопическая спленэктомия. Используя шкалы оценки боли NRS (10 баллов) и VAS (100 баллов), изучали анальгетические свойства и опиоидсберегающий эффект трёх схем обезболивания:

1) у 7 больных нефопам (20 мг/сут) + тримеперидин;

2) у 10 пациентов парацетамол (4 г/сут) + тримеперидин;

3) у 10 больных парацетамол + тримеперидин + глюкокортикостероиды (в рамках лечения основного заболевания).

Оценивали влияние нефопама и парацетамола на функциональные свойства тромбоцитов и гемостаз, мониторируя уровень тромбоцитов и показатели тромбоэластограммы (ТЭГ).

Результаты показали, что применение схемы парацетамол + тримеперидин сопровождалось эффективным уменьшением послеоперационной боли (ниже 5 баллов по NRS). У больных, получавших ГКС в рамках терапии основного заболевания до операции и продолжавших их получать в послеоперационном периоде, болевой синдром менее выражен (2—3 балла по NRS). Использование нефопама не только уступало по обезболивающему эффекту парацетамолу, но и вызывало частые побочные эффекты. Расход тримеперидина при применении нефопама составил в среднем 43 мг/сут, при назначении парацетамола — 28 мг/сут, при комбинации парацетамола и ГКС — 20 мг/сут. Таким образом, ГКС в рамках лечения основного заболевания существенно уменьшают потребность в опиоидных анальгетиках. Данные ТЭГ и мониторирование числа тромбоцитов не выявили отрицательного влияния нефопама и парацетамола на состояние тромбоцитарного и плазменного гемостаза.

К сожалению, подобные методики крайне ограничены для применения в ветеринарной практике ввиду того, что парацетамол (ацетоминофен) у кошек не может применятся в силу высокой токсичности даже низких доз, а у собак безопасные дозы и длительность применения значительно ниже, чем у людей.

Помимо этого, применение опиоидных анальгетиков в ветеринарной медицине всё ещё не распространено в виду сложностей с получением разрешения.

В настоящее время существует несколько пород собак, для которых описаны значимые врождённые, генетически обусловленные отклонения в количестве и морфологических изменений тромбоцитов. Макротромбоцитопения хорошо описана у кавалер-кинг-чарльз-спаниелей, у норфолк- и керн-терьеров. У данных пород наличие бессимптомной макротромбоцитопении обусловлено наличием генетического дефекта в гене b1-тубулина. Также умеренные тромбоцитопении описаны у грейхаундов.

Касаемо общепринятого мнения и наблюдениям тромбоцитопений у японской породы собак акита-ину. Подобные гематологические изменения у данной породы для многих очевидны, но упоминания об отклонениях в количестве и морфологии тромбоцитов, свойственных именно для акит, появились в литературных источниках сравнительно недавно. В 2016 году группа исследователей из университета города Оберна (штат Алабама) впервые опубликовала сообщение о клинических случаях бессимптомной макротромбоцитопении у японских акит. В своей работе авторы подробно описывают стойкую тромбоцитопению у трех неродственных японских акит, образцы крови которых были направлены в Обернский университет из других ветеринарных учреждений США и Японии. Из-за низкого количества тромбоцитов одну собаку лечили кортикостероидами от иммуноопосредованной тромбоцитопении, а другой собаке вводили доксициклин, предполагая наличие векторных инфекций. Несмотря на терапию, количество тромбоцитов у обеих собак оставалось низким (обобщённое количество тромбоцитов составляло 25,0–115× 109/л). При изучении мазков крови у всех трех собак были обнаружены крупные тромбоциты удлинённой формы. Снижение количества тромбоцитов и их изменённая морфология позволили исследователям предположить наличие врождённой аномалии тромбоцитов у акит, аналогичной макротромбоцитопении у кавалер-кинг-чарльз-спаниелей или керн- и норфолк-терьеров. Для проверки этой гипотезы были проведены соответствующие тесты, но не было обнаружено мутаций в гене, кодирующем β1-тубулин. Исследователи также подчёркивают, что ветеринарные врачи, владельцы и заводчики собак породы акита нередко наблюдают тромбоцитопению у своих пациентов и питомцев без каких-либо клинических признаков. Таким образом, авторы предположили наличие у японских акит врождённой макротромбоцитопении, генетическая природа которой пока не изучена.

Несколькими месяцами позже в сентябрьском номере журнала «Ветеринарная клиническая патология» (Veterinary Clinical Pathology) был опубликован очерк Марко Кальвин и Андреа Зоя (ветеринарная клиника Сан-Маркос, Падуя, Италия), в котором они согласились с авторами исходной статьи о количестве тромбоцитов у акит. В данном письме авторы также сообщили о том, что располагают выборкой около 60 клинически здоровых собак породы акита, проживающих в Италии, у которых было снижено количество тромбоцитов, однако у них не наблюдалось повышение среднего объёма тромбоцитов (MPV) или наличие аномальных форм тромбоцитов. Они предположили, что изменения, найденные у трех акит, могут быть связаны с наличием недиагностированных векторных заболеваний или с индивидуальными особенностями особей, проживающих в разных регионах. К сожалению, более масштабное исследование итальянских авторов так и не было опубликовано.
Согласно результатам гематологических исследований НВЛ «Поиск», опубликованным в 2023, ими было отмечена предрасположенность к тромбоцитопениям в первую очередь у акита-ину, но и среди таких пород, как и американская акита, которая является близким родственником японской акиты, так же была распространена бессимптомная тромбоцитопения, но в меньшей степени, чем у японских прародителей. Помимо этого, была оценена такая порода, как сиба-ину — в их популяции авторы так же отметили достаточное часто встречающуюся тромбоцитопению.

При этом нет сообщений о предрасположенности к кровотечениям у данных пород собак при наличии тромбоцитопении в гематологическом анализе. Поэтому оценить риски оперативных вмешательств при подобных гематологических изменениях крайне сложно, даже при наличии выраженной тромбоцитопении.

Для оценки рисков при обнаружении стойкой тромбоцитопении важно провести вспомогательные диагностические тесты для исключения заболеваний, сопровождающихся данным синдромом.

Из вышеизложенного следует вывод, что вопрос тромбоцитопении у японских пород собак ещё предстоит изучить. На данный момент нет убедительных исследований и обзоров, объясняющих подобные гематологические изменения у японских пород собак.

Список литературы:

1. Hayakawa S., Spangler E. A., Christopherson P. W., Boudreaux M. K. A novel form of macrothrombocytopenia in Akita dogs. Vet Clin Pathol, 45(1), Mar 2016.
2. Caldin M., Zoia A., Tasca S., Furlanello T. Vet Clin Pathol. Letter to the editor: Thrombocytopenia in Japanese Akita dogs, 45(3), Sep 2016.
3. Левченко О.К., Шулутко Е.М., Гемджян Э.Г., Городецкий В.М. ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ И ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЕ ОБЕЗБОЛИВАНИЕ, 2014 год
4. Perioperative thrombocytopenia: evidence, evaluation, and emerging therapies A. Nagrebetsky, H. Al-Samkari, N. M. Davis, D. J. Kuter and J. P. Wiener-Kronish.
5. The Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology Interdisciplinary Consensus Statement on Neuraxial Procedures in Obstetric Patients With Thrombocytopenia. Melissa E Bauer, Katherine Arendt , Yaakov Beilin , Terry Gernsheimer , Juliana Perez Botero , Andra H James , Edward Yaghmour , Roulhac D Toledano , Mark Turrentine , Timothy Houle , Mark MacEachern , Hannah Madden , Anita Rajasekhar , Scott Segal , Christopher Wu , Jason P Cooper , Ruth Landau , Lisa Leffert ^, 2021 Jun
6. Тромбоцитопении у пород японских пород собак акита-ину, американская акита, сиба-ину. Результаты гематологических исследований НВЛ «Поиск». Автор: Нестерова А. С., ветеринарный врач лабораторной диагностики, НВЛ «Поиск», г. Санкт-Петербург.
7. A novel point mutation in the b1-tubulin gene in asymptomatic macrothrombocytopenic Norfolk and Cairn Terriers Maria Elena Gelain, Walter Bertazzolo, Giuseppina Tutino, Elena Pogliani, Francesco Cian, Mary K. Boudreaux.