Тезисы XIX Всероссийской конференции по ветеринарной анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии
2 – 4 апреля 2024 г. Москва, отель «Милан»

 

Особенности гемостаза у онкологических пациентов

 

Наталья Валентиновна Пашинцева
к.б.н., руководитель отделения патоморфологической диагностики клиники “Биоконтроль”, г. Москва

 

При нормальном гемостазе существует равновесие между коагуляцией и фибринолизом, обеспечивающее ограничение свертываемости крови только в том месте, где имеется повреждение сосуда. В случаях, когда аномальный гемостаз благоприятствует активации белков свертывания крови, может возникнуть гиперкоагуляция и тромбоз. Напротив, при истощении свертывающей способности крови или чрезмерном фибринолизе, имеется тенденция к кровотечениям.

В медицине человека лабораторные признаки изменения гемостаза присутствуют у 98% пациентов со злокачественными новообразованиями, хотя клинически выраженная коагулопатия встречается только у 15–30%. В работе Madewell B.R. с соавторами было описано 100 собак с нелечеными опухолями, у 83% из которых наблюдались одно или несколько отклонений лабораторных показателей, соответствующих изменению гемостаза, причем собаки с клиническими признаками кровотечения были исключены из выборки (Madewell B.R. et al., 1980). Как правило, сообщения о клинически выраженных коагулопатиях, связанных с опухолевым процессом у собак и кошек, имеются только в спорадически опубликованных клинических случаях (например, Hammer A.S. et al., 1991; Slappendel R.J. et al., 1970).

Нарушения в системе гемостаза, связанные с онкологическими заболеваниями у собак и кошек, могут быть как непосредственным следствием самого опухолевого процесса, так и развиваться вторично, например, при проведении химиотерапии, нарушении функции органов, участвующих в гемостазе, а также при метастатическом поражении. Следует отметить, что при онкологических заболеваниях часто может быть несколько патологически путей развития нарушений гемостаза.

 

Все нарушения гемостаза, так или иначе связанные с онкологическими заболеваниями, можно разделить на группы:

• полное нарушение целостности сосудов или поражение эндотелиальной выстилки (например, механический разрыв сосуда при гемангиосаркоме, истончении капсулы/паренхимы органов с богатым кровотоком по причине масс-эффекта и др.);
• патологии первичного гемостаза – тромбоцитопения, реже нарушение функции тромбоцитов и тромбоцитоз. Тромбоцитоз является важным клиническим признаком при онкологических заболеваниях у человека, однако в ветеринарии его влияние на гемостаз плохо изучено, несмотря на то, что по некоторым публикациям данное гематологическое нарушение сопровождает до 55,7% случаев онкологических заболеваний в ветеринарии, корреляции между тяжестью тромбоцитоза и диагнозом не было выявлено (Woolcock, A. D., et al., 2017).
• патологии вторичного гемостаза – дефицит факторов свертывания, или напротив, гиперактивация коагуляционного каскада (тромбоз, ДВС синдром, образование микровезикул).

 

ПЕРВИЧНЫЙ ГЕМОСТАЗ.

Тромбоцитопения.

Тромбоцитопения часто отмечается у собак и кошек с онкологическими заболеваниями. До 36% собак имеют тромбоцитопению, а у 39% кошек с тромбоцитопенией опухолевый процесс диагностируется как первичное заболевание. Тромбоцитопения особенно часто встречается у собак и кошек с гемопоэтическими и сосудистыми опухолями. Механизмы, лежащие в основе тромбоцитопении, включают снижение продукции тромбоцитов, увеличение секвестрации тромбоцитов, увеличение разрушения тромбоцитов и увеличение потребления или утилизации тромбоцитов.

 

Таблица 1. Частота развития тромбоцитопении на момент первичной диагностики различных опухолей у мелких животных (по Childress et al., 2012).

Опухоль	Частота развития тромбоцитопении (%)
Лимфома (собаки)	22-49
Лимфома (кошки)	10-18
Острый лейкоз (собаки)	46-90
Острый лейкоз (кошки)	92-100
Хронический лимфолейкоз (собаки)	15-45
Множественная миелома (собаки)	33
Множественная миелома (кошки)	50
Гистиоцитарная саркома (собаки) — локализованная — диссеминированная	0-22 56-88
Мастоцитома — локализованная — диссеминированная	9 20-36
Гемангиосаркома (собаки)	25-75
Гемангиосаркома (кошки)	25-33

 

Следует отметить, что тромбоцитопения возникает без очевидной этиологии у некоторых онкологических больных. В серии из 214 собак с тромбоцитопенией с онкологическим заболеванием у 61% (130 из 214) не было идентифицируемого объяснения их тромбоцитопении (Grindem et al., 1994).

 

Тромбоцитопатия и гиперактивация тромбоцитов.

Дисфункция тромбоцитов может возникать у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями, такими как истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия. Приобретенная болезнь фон Виллебранда является важной причиной тромбоцитопатии у человека, особенно с лимфоидными злокачественными новообразованиями, однако это расстройство не было зарегистрировано при онкологических заболеваниях у животных.

Тест агрегации тромбоцитов in vitro использовался для оценки функции тромбоцитов у собак с лимфомой, а также у собак с различными видами злокачественный опухолей. В обоих исследованиях агрегация тромбоцитов в ответ на агонисты (коллаген, аденозиндифосфат или фактор активации тромбоцитов) была значительно выше у собак с неоплазией. чем у здоровых контрольных собак (Childress et al., 2012).

 

Тромбоцитоз.

Тромбоцитоз часто является случайной находкой у животных, и в большинстве случаев является реактивным, тогда как у людей тромбоцитоз связан с повышенным риском кровотечения или тромбоза и используется в качестве прогностического фактора при определенных болезнях. Предполагается, что увеличение массы тромбоцитов вызывает сдвиг внутри сосудистой сети, что приводит к гиперчувствительности тромбоцитов. Такие тромбоциты легко активируются, и их агрегация может привести к микроишемическим событиям, а также истощению мультимеров фактора фон Виллебранда, увеличивая риск кровотечения или тромбоза. У людей риск тромбоэмболии выше у пациентов с выраженным тромбоцитозом. Чрезвычайный тромбоцитоз определяется как количество тромбоцитов более 1000 К/мкл.

В ранее проведенном исследовании выраженный тромбоцитоз у собак чаще ассоциировался с диагнозом неоплазии, но не было связи с риском тромбоэмболии (Neel et al., 2012). Сообщения о случаях тромбоэмболических осложнений вследствие тромбоцитоза у собак ограничены, и очевиден недостаток исследований, изучающих применение количества тромбоцитов в качестве прогностического фактора в ветеринарной медицине (Hogan et al., 1999; Van Winkle T, Bruce E., 1993).

Согласно выводам, приведенным в исследовании Woolcock, A. D., et al. 2017, тромбоцитоз у собак представляет собой в основном реактивный или вторичный процесс и чаще всего связан с воспалительными заболеваниями и опухолевым процессом по сравнению с общей популяцией больных. Тромбоцитоз при опухолевом процессе чаще всего связан с диагнозом карциномы. Наиболее распространенными воспалительными процессами, связанными с тромбоцитозом, являются иммуноопосредованные заболевания, заболевания желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы. Одновременное назначение глюкокортикоидов является обычным явлением в популяции онкологических больных и с большей вероятностью связано с выраженным тромбоцитозом. Сывороточная гиперкалиемия также была частым сопутствующим отклонением и могла быть ложно повышена из-за увеличения количества тромбоцитов. Авторы предполагают, что необходимы дальнейшие исследования для изучения роли тромбоцитоза как риска тромбоэмболических событий и его влияния на выживаемость и прогноз при определенных патологиях.

 

ВТОРИЧНЫЙ ГЕМОСТАЗ.

Нарушения коагуляции часто встречаются у онкологических больных как в ветеринарии, так и в медицине человека, при этом могут возникать как гипокоагуляционные, так и гиперкоагуляционные состояния. У людей тромбоэмболические заболевания, связанные с гиперкоагуляцией, встречаются гораздо чаще, чем склонность к кровотечениям, связанная с гипокоагуляцией (DeSancho MT, Rand JH., 2010; Francis JL, 1998). Ограниченные данные позволяют предположить аналогичную тенденцию у собак и кошек при онкологии. В исследовании Kristensen A.T. et al., 2008, в группе из 36 собак с различными опухолями у 18 (50%) при помощи тромбоэластографии (ТЭГ) была обнаружена гиперкоагуляция (по сравнению с нормальными собаками контрольной группы), активируемой тканевым фактором. В том же исследовании только у 6 собак (17%) наблюдалась гипокоагуляция. В целом доступно относительно немного крупномасштабных исследований, подробно описывающих распространенность и типы нарушений гемостаза у ветеринарных онкологических больных. Интересно, что как у мелких животных, так и у людей лабораторные признаки коагулопатии встречаются чрезвычайно часто, в то время как явное кровотечение или тромбоэмболия наблюдаются гораздо реже (Childress et al., 2012).

 

 

Гиперкоагуляция.

Гиперкоагуляция – это состояние патологической свертываемости крови, повышающее риск тромбоза. Связь между злокачественными новообразованиями и тромбозами была выявлена уже почти 150 лет назад, с тех пор как французский клиницист Арман Труссо в 1865 году описал синдром мигрирующей венозной тромбоэмболии у пациентов с раком желудка (Rickles F.R. et al., 1983; Балуцкий, В.В., et al., 2021). Тромбоэмболические заболевания являются второй по значимости причиной смерти у онкологических больных. Частота возникновения клинически выраженной венозной тромбоэмболии у людей с раком составляет 15%, а тромбоз выявляется примерно у половины онкологических больных при аутопсии. В медицине человека клинические проявления тромбоэмболической болезни у онкологических больных включают тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболию легочной артерии (ЛЭ), мигрирующий поверхностный тромбофлебит (синдром Труссо), небактериальный тромботический эндокардит и ДВС-синдром. Артериальная тромбоэмболия также встречается у онкологических больных, но встречается реже, чем венозный тромбоз.

В ветеринарной медицине частота тромбоэмболических заболеваний у онкологических больных неизвестна. Имеются публикации о венозных тромбозах. Например, у 3 из 11 собак с тромбозом воротной вены выявлен опухолевый процесс (опухоль головного мозга, лимфома, аденокарцинома анального мешка с гиперкальциемией) (Van Winkle T.J. et al., 1993). У 54% из 80 собак с тромбозом селезеночной вены (ТСВ) выявлялись лимфома, лимфолейкоз, мастоцитома, меланома, аденокарцинома анального мешка, гепатоцеллюлярная опухоль, аденокарцинома почек, молочной железы, легких, причем неоплазия и воздействие кортикостероидов были наиболее распространенными сопутствующими состояниями у собак с ТСВ в этом исследовании. (Laurenson M.P., 2010). У 30% из 47 собак с ТЭЛА выявлялись лимфома, опухоль головного мозга, гистиоцитарная саркома, остеосаркома, уротелиальная карцинома (LaRue MJ, 1991).

 

А	Б

Рисунок 1. А – ультразвуковое изображение брюшной полости, демонстрирующее эхогенный тромб в одной из селезеночных вен (Laurenson M.P., 2010); Б – посмертная фотография собаки с большим тромбом (стрелка), закупорившим две основные доли легочной артерии (LaRue MJ, 1991).

 

Таким образом, опухоли являются не редкой причиной тромбоэмболических заболеваний у мелких животных, и есть основания полагать, что тромбоэмболические заболевания могут вносить значительный вклад в заболеваемость и смертность у мелких животных, имеющих онкологическое заболевание.

Патогенез тромбоэмболии при опухолевом процессе сложен и многофакторен, но в целом механизм образования тромба может быть объяснен и классической триадой Вирхова: (1) гемодинамический стаз или нарушения кровотока, (2) повреждение сосудов или их дисфункция (3) гиперкоагуляция крови.

Основной причиной гемодинамических нарушений у онкологических больных являются морфологические аномалии сосудистой сети опухоли (Fukumura D., 2007). Сосуды опухоли расширены, мешковаты, извилисты и неоднородны. Нормальная сосудистая сеть характеризуется дихотомическим ветвлением, тогда как сосудистая сеть опухоли неорганизована и имеет трифуркации и ветви неравномерного диаметра. Структура сосудистой стенки также аномальна при опухолях. В опухолевых сосудах часто обнаруживаются крупные межэндотелиальные соединения, увеличенное количество фенестраций, везикул и пузырно-вакуолярных каналов, а также отсутствие нормальной базальной мембраны. Периваскулярные клетки также имеют аномальную морфологию и гетерогенную связь с опухолевыми сосудами.

Кровоток может дополнительно нарушаться по причине повышенной вязкости, опухолевой инвазии или сдавления нормальных кровеносных сосудов. Сосудистое повреждение наиболее очевидно проявляется прямой инвазией опухоли в сосуды, но опухоли также могут вызывать функциональные, а не структурные сосудистые изменения. Воспалительные цитокины, такие как IL-1 и TNF-а, вырабатываемые опухолью или иммунным ответом хозяина на опухоль, заставляют эндотелиальные клетки терять свои естественные антикоагулянтные свойства и становится протромботическими. Эти цитокины усиливают выработку факторов фон Виллебранда, активации тромбоцитов, тканевого (TF) эндотелиальными клетками, способствуя адгезии тромбоцитов и отложению фибрина.

Гиперкоагуляция у онкологических больных возникает вследствие структурных и функциональных изменений клеточных и растворимых белковых компонентов крови. Как обсуждалось ранее, обмен тромбоцитов ускоряется у больных раком, и это, вероятно, частично является результатом увеличения скорости активации и агрегации тромбоцитов. Было показано, что опухолевые клетки вызывают прямую активацию тромбоцитов in vitro, а концентрации в плазме биомаркеров активации тромбоцитов, таких как P-селектин и β-тромбоглобулин, повышаются у онкологических больных. Опухолевые клетки могут также активировать каскад свертывания крови посредством выработки тканевого фактора или опухолевого прокоагулянта – уникального белка, ассоциированного с раком, который непосредственно активирует фактор X (Francis J.L. et al., 1998).

Доказательства гиперкоагуляции у ветеринарных больных раком редки. По мнению Stockhaus C. et al., cокращение протромбинового времени (ПВ) или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), что может указывать на состояние гиперкоагуляции, было зарегистрировано у 43% собак с карциномой молочной железы, а Madewell B.R. et al сообщают укорочение этих показателей у 14% собак с различными злокачественными новообразованиями (Stockhaus C. et al., 1999; Madewell B.R. et al., 1980;  Несмотря на высокую частоту нарушений показателей коагуляции, клинические признаки повышенной склонности к кровотечениям встречались нечасто (Stockhaus C. et al., 1999). Кроме того, традиционно укорочение ПВ или АЧТВ связывают с технической ошибкой, такой как неправильная венепункция, преждевременная активация факторов свертывания крови, но не с проявлением состояния гиперкоагуляции (Song J. et al., 2016). Недавние исследования плазмы крови людей показали, что укороченное АЧТВ или меньшее соотношение АЧТВ (время свертывания крови: тест:контрольное время) все-таки является фактором риска венозной тромбоэмболии (Tripodi A., 2004). По результатам исследования Song J. et al., 2016, у собак с укороченным ПВ или АЧТВ наблюдалось значительно более частое возникновение тромбозов, повышенное подозрение на тромбоэмболию легких и повышенную концентрацию D-димера по сравнению с контрольными собаками с нормальными параметрами ПВ и АЧТВ, однако существенных различий в измерениях ТЭГ между группами не было.

ТЭГ, используемый в ветеринарии последние 50 лет, обеспечивает глобальную функциональную оценку клеточных и плазменных белковых компонентов гемостаза, часто считается более чувствительным методом выявления гиперкоагуляции, чем другие доступные в настоящее время тесты. Было показано, что у пятидесяти процентов (18 из 36) собак с нелеченой неоплазией наблюдалась гиперкоагуляция при использовании ТЭГ (Kristensen A.T. et al., 2008). ТЭГ также зафиксировала гиперкоагуляцию у 56% собак с нелеченой лимфомой (Kol A., 2010). Последние два исследования показывают, что гиперкоагуляция может быть довольно частым явлением у мелких животных с онкологией, хотя клинические последствия этого неизвестны. В тоже время исследования по практическому применению ТЭГ при онкологических заболеваниях выявили, что полная резекция опухоли приводит к переходу патологического статуса коагуляции в норму, тогда как при имитации операции или частичная резекция этого не делает, что указывает на то, что регистрация гиперкоагуляции крови по ТЭГ может быть использована для выявления наличия остаточной опухоли (Raina S., 1985).

 

ДВС синдром.

ДВС-синдром диагностируется относительно часто у мелких животных, больных онкологическим заболеванием, и действительно, неоплазия является наиболее распространенной причиной ДВС-синдрома у собак. В одном из отчетов частота ДВС-синдрома у собак с опухолевым заболеванием оценивается примерно в 10% (Maruyama H., 2004). ДВС-синдром особенно часто встречается у собак с гемангиосаркомой, причем до 50% могут иметь ДВС-синдром при первоначальном обследовании. ДВС-синдром также связан с карциномой молочной железы (особенно воспалительной карциномой молочной железы) и аденокарциномой легких у собак. Следует отметить, что цитируемые исследования были направлены в первую очередь на выявление острой формы ДВС-синдрома, поэтому истинная частота ДВС-синдрома у этих пациентов, вероятно, недооценена.

 

Гиперфибриногенемия.

У собак высокий уровень фибриногена в плазме крови отмечается более чем в 60% случаев онкологических заболеваний на всех стадиях опухоли, а различия между группами могут быть связаны с прогрессированием и распространенностью рака у собак (Andreasen et al. 2012) и людей (Rickles et al. 1992). В исследовании при карциноме молочной железы повышенные уровни фибриногена были более очевидны на стадиях III и IV. Эти результаты можно объяснить тем фактом, что этот белок увеличивает свой биосинтез из-за воспаления, стресса или инфекции, вторичной по отношению к острой фазе реакции и диссеминации злокачественного новообразования, а также повреждения тканей, вызванного инфильтративным ростом опухоли. У животных, больных раком, высокие уровни фибриногена могут быть связаны с воспалительным процессом с секрецией IL-6, однако связь с прогрессированием опухоли молочной железы важна и требует внимания.

 

Д-димер.

В исследовании Duda, Naila CB, et al., 2017, повышение уровня D-димера было связано с воспалением, вызванным неопластическим процессом, при этом у 16,7% (4/24) животных одновременно наблюдались высокие концентрации фибриногена (209-355 мг/дл). Из этих животных двое принадлежали к группе 3 (с размером опухоли более 5 см), что согласуется с ранее проведенным исследованием, которое выявило значительное увеличение уровней D-димера и фибриногена у собак с отдаленными метастазами по сравнению с пациентами с инвазивным местным заболеванием (Andreasen et al. 2012). Хотя между группами не имеется существенной разницы, результаты предполагают возможную связь между уровнями D-димера и стадией опухоли, указывая на то, что у пациентов с поздней стадией заболевания может наблюдаться коагулопатия потребления.

 

Гипокоагуляция.

В медицине человека у онкологических больных описаны многочисленные качественные и количественные изменения белков свертывания плазмы. К ним относятся приобретенная гемофилия А (связанная с аутоантителами к фактору VIII), изолированный дефицит факторов свертывания и выработка аномальных или дисфункциональных факторов свертывания крови, терапия пероральными антикоагулянтами. Наиболее распространенной причиной дисфункции факторов свертывания крови в ветеринарной онкологии, вероятно, является продукция гепарина опухолями тучных клеток. Существуют лишь спорадические сообщения о дефиците или дисфункции других факторов свертывания. Дефицит прекалликреина был зарегистрирован у собаки с переходно-клеточной карциномой почки, а фактора V был зарегистрирован у собаки с аденокарциномой носа, хотя у этой собаки подозревали острый ДВС-синдром (Prasse KW et al., 1972).

Повышенная вязкость может также привести к кровотечению из-за предотвращения превращения фибриногена в фибрин. Повышенная вязкость чаще всего наблюдается у пациентов со значительным увеличением концентрации белков в плазме вследствие опухолей, продуцирующих иммуноглобулин. Несмотря на то, что диспротеинемия является наиболее часто упоминаемой причиной повышенной вязкости крови, у онкологических больных собак и кошек патологическое увеличение абсолютного числа любого из форменных элементов крови также может приводить к повышенной вязкости и последующему кровотечению. Наибольший вклад в вязкость крови вносит гематокрит, причем вязкость возрастает логарифмически с увеличением гематокрита, связано с микрососудистыми кровоизлияниями. Чрезмерный лейкоцитоз (100 000 клеток/л), который может возникнуть у пациентов с лейкозами и лейкемоидными реакциями, также связан с повышенной вязкостью у людей (Somer T.,1993).

В работе Andreasen et al. 2012, только 4,2% животных со злокачественными опухолями имели гипокоагуляционный статус по ТЭГ, а в 100% карцином, локализованных в различных локализациях, исключая молочные железы, напротив отмечалась только гиперкоагуляция. Можно однозначно сделать вывод, что гипокоагуляционный статус при опухолевом процессе выявляется значительно реже. Чаще всего, составляя 20%, гипокоагуляция наблюдалась при опухолях, уже имеющих регионарные метастазы. Авторы сообщают, что у всех пациентов с гипокоагуляцией было обнаружено системное распространение онкологического процесса, у одной собаки была карцинома молочной железы (тубулопапиллярная карцинома) и отдаленные метастазы, у одной собаки была карцинома молочной железы (анапластическая карцинома) и метастазы в дренирующий лимфатический узел, а у одной собаки была лимфома V стадии (В-клеточного происхождения).

Эти результаты согласуются с предыдущими выводами Kristensen с соавторами, где у всех собак с гипокоагуляцией по ТЭГ были метастазы или лимфома. Ограниченное количество собак с гипокоагуляцией, включенных в это исследование, недостаточно для того, чтобы утверждать, что у всех пациентов с гипокоагуляцией, онкологическое заболевание уже имеет системное распространение (Kristensen A.T. et al., 2008).

 

НАРУШЕНИЕ ФУНКЦИИ ОРГАНОВ.

Печень играет решающую роль во всех аспектах свертывания крови, поскольку большинство факторов, регулирующих прокоагуляцию, антикоагуляцию и фибринолиз, вырабатываются и/или выводятся печенью. Печень также является местом витамин К-зависимой активации факторов II, VII, XI, X, белков С и S. В здоровом состоянии существует сбалансированный гомеостаз со значительной буферной способностью между тремя звеньями гемостаза, однако при заболевании гепатобилиарной системы гомеостаз нарушается, и система восстанавливается с небольшой буферной способностью. Таким образом, могут возникать гипокоагуляционные, гиперкоагуляционные и/или гиперфибринолитические состояния, приводящие к повышенной склонности к кровотечениям или образованию тромбов.

Сообщалось о тромбоцитозе при гепатоцеллюлярной карциноме у собак. Круглоклеточные опухоли (лимфома и злокачественный гистиоцитоз), которые являются важной причиной острого повреждения печени у собак, могут быть связаны с тромбоцитопенией. Дефицит фактора XIII также часто встречается у кошек с холангитом, липидозом и образованиями печени. Данный фактор важен для окончательной стабилизации сгустка фибрина. У людей приобретенный дефицит обычно не связан со спонтанным кровотечением, но может приводить к отсроченному кровотечению после провокационных процедур (Webster C.R.L., 2017).

 

ПАРАПРОТЕИНЕМИЯ.

Моноклональная гаммапатия вызывает целый спектр клинических и клинико-патологических нарушений. Преципитация легких цепей иммуноглобулина в нефронах может привести к канальцевой обструкции и возможной почечной недостаточности, азотемии. У пациентов с моноклональной гаммапатией часто наблюдаются кровоточащие диатезы. Кровотечение может быть результатом покрытия тромбоцитов иммуноглобулином, который препятствует высвобождению фактора тромбоцитов 3 и агрегации тромбоцитов. Такая парапротеинемия возникает у пациентов с множественной миеломой, макроглобулинемией Вальденстрема, а также лимфомами и лейкозами B-клеточной линии. При этих заболеваниях иммуноглобулины или фрагменты иммуноглобулинов, вырабатываемые опухолевыми клетками, также покрывают тромбоциты и уменьшают их адгезию к сосудистым стенкам. Парапротеинемии иммуноглобулинов Ig A и IgM особенно связаны с этим типом тромбоцитопатии (O’Keefe, Deborah A. и C. Guillermo Couto, 1988).

Кровоизлияние может быть результатом растяжения и разрыва микрососудов, вторичного по отношению к повышенной вязкости плазмы крови. Микроциркуляторное русло глазного яблока и центральная нервная система, по-видимому, особенно склонны к этому осложнению. Повышенная вязкость также увеличивает нагрузку на сердце, что приводит к компенсаторной гипертрофии миокарда и возможной сердечной недостаточности. К счастью, во многих случаях вредные физиологические последствия моноклональной гаммапатии можно обратить вспять при соответствующем лечении основного заболевания и коррекции связанной с ним парапротеинемии. Примерно у 90% собак и 60% кошек с множественной миеломой наступает ремиссия после химиотерапии. В-клеточные лимфомы и хронические лимфоцитарные лейкозы также обычно чувствительны к химиотерапии (Childress et al., 2012).

 

ТРОМБОФЛЕБИТ.

Локализованный тромбофлебит и тромбоз после внутривенной химиотерапии часто наблюдаются у онкологических больных. Эта проблема у собак и кошек чаще всего связана с введением доксорубицина и винкристина, но наблюдались и в случаях применения дакарбазина и цистозин-арабинозида. Тромбофлебит возникает в результате местного раздражающего действия этих препаратов и может вызывать боль, эритему и отек. Тромбофлебит может привести к венозному тромбозу, который, если он возникает в нескольких венах после повторного внутривенного лечения, может чрезвычайно затруднить венепункцию для продолжения терапии. Тромбофлебит можно лечить с помощью местной мази с кортикостероидами и антибиотиками или подкожной инъекции кортикостероида длительного действия (метилпреднизолон) в пораженный участок, а также полезно наложение повязок для предотвращения самотравматизации.

 

СИНТЕЗ ОПУХОЛЕВЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ.

Еще в публикации 1988 г. O’Keefe, Deborah A. и C. Guillermo Couto описано явление синтеза и высвобождение гепарина из злокачественных тучных клеток при мастоцитоме, что представляет собой уникальный для этой опухоли тип нарушения гемостаза, связанного со злокачественными новообразованиями.

 

Рисунок 2. Цитологическая картина мастоцитомы у собаки. Опухолевые клетки имеют большое количество метахроматических фиолетовых гранул, содержащих гистамин и гепарин.

 

Гепарин является мощным антикоагулянтом, поскольку он способствует активности антитромбина III (АТ III), основного ингибитора активированных белков свертывания крови. Гранулы тучных клеток обычно содержат гепарин, а опухоли тучных клеток собак, как было показано, содержат высокие концентрации гепарина. Увеличенное время коагуляции наблюдалось у 5 из 14 собак с мастоцитомой кожи, причем время свертывания крови нормализовалось у одной собаки, у которой было проведено хирургическое удаление опухоли. Следует помнить, что данная опухоль может распространяться по многим тканям организма – системный мастоцитоз, выделяя большие объемы гепарина. Системный мастоцитоз классически определяется поражением органов, помимо кожи, но не исключая ее, при этом наиболее распространенными участками поражения являются костный мозг, селезенка, печень, лимфатические узлы и желудочно-кишечный тракт. В исследовании 16 собак с системным мастоцитозом, у 3 из 5 обследованных наблюдались нарушения гемостаза. Хорошо описаны и представлены такие нарушения в статье Aceino, Alexander, et al., 2021, у собаки породы грейхаунд, страдающей системным масоцитомзом с поражением мягких тканей грудной стенки, выраженным отеком и геморрагиями. Данная опухоль не образовывала дискретны узлов и диффузно локализовалась в подкожной клетчатке.

 

Рисунок 3. Собака породы грейхаунд 5 лет, стерилизованная самка с нарастающими и уменьшающимися отеками и гематомами на вентральной поверхности грудной стенки в течение примерно 1 мес., периодическая рвота и диарея, а также эпизодические поведенческие признаки, соответствующие боли. Кровоизлияния концентрируется на вентральной части грудной стенки, в париетальном субплевральном пространстве, преимущественно краниально и каудально к ребрам, минуя тело межреберных мышц. При цитологическом исследовании из участка гематомы была выявлена мастоцитома. Aceino, Alexander, et al., 2021.

 

Кроме того, даже у пациентов с нормальной свертываемостью крови, после хирургического иссечения мастоцитомы может провоцировать локализованное кровотечение из-за локального накопления и воздействия гепарина.

 

Заключение

Гематологические нарушения часто встречаются у мелких животных с онкологическими заболеваниями и могут быть результатом прямых эффектов роста опухоли или паранеопластических синдромов. Такие гематологические нарушения могут характеризоваться снижением или увеличением абсолютного количества циркулирующих форменных элементов крови, изменениями гемостаза или дискразией белков плазмы. При лечении мелких домашних животных следует знать об отклонениях, которые могут быть вызваны опухолевым процессом. Анемия и коагулопатия являются основными причинами заболеваемости и смертности у онкологических больных и могут оказывать огромное влияние на прогрессирование заболевания и реакцию опухоли на противоопухолевую терапию.

 

Цитированные источники:

1. Балуцкий, В.В., et al. «Синдром Труссо у больного раком поджелудочной железы: описание случая.» Лечащий врач 2 (2021): 16-19.
2. Aceino, Alexander, et al. «Systemic mastocytosis with subcutaneous hemorrhage and edema in a Greyhound dog: case report and review of diagnostic criteria.» Journal of Veterinary Diagnostic Investigation 33.1 (2021): 95-100.
3. Andreasen, Eva B., et al. «Haemostatic alterations in a group of canine cancer patients are associated with cancer type and disease progression.» Acta Veterinaria Scandinavica 54 (2012): 1-8.
4. Childress, Michael O. «Hematologic abnormalities in the small animal cancer patient.» Veterinary Clinics: Small Animal Practice 42.1 (2012): 123-155.
5. DeSancho MT, Rand JH. Coagulopathic complications of cancer patients. In: Hong WK, Bast RC, Hait WN, et al, editors. Cancer medicine. 8th edition. Shelton (CT): PMPH-USA; 2010. p. 1813–22.
6. Duda, Naila CB, et al. «Paraneoplastic hematological, biochemical, and hemostatic abnormalities in female dogs with mammary neoplasms.» Pesquisa Veterinária Brasileira 37 (2017): 479-484
7. Grindem CB, Breitschwerdt EB, Corbett WT, et al. Thrombocytopenia associated with neoplasia in dogs. J Vet Inter Med. 1994; 8:400–5.
8. Hammer AS, Couto CG, Swardson C, et al. Hemostatic abnormalities in dogs with hemangiosarcoma. J Vet Intern Med 1991; 5:11–4.
9. Hogan DF, Dhaliwal RS, Sisson DD, et al. Paraneoplastic thrombocytosis-induced systemic thromboembolism in a cat. J Am Anim Hosp Assoc. (1999);35: 483–486.
10. Francis JL, Biggerstaff J, Amirkhosravi A. Hemostasis and malignancy. Semin Thromb Hemost 1998; 24:93–109.
11. Kol A, Marks SL, Skorupski KA, et al. Serial thromboelastographic monitoring of dogs with multicentric lymphoma [abstract 36]. In: Research Abstract Program of the 2010 ACVIM Forum. Anaheim (CA), 2010. p. 22.
12. Kristensen AT, Wiinberg B, Jessen LR, e tal. Evaluation of human recombinant tissue factor-activated thromboelastography in 49 dogs with neoplasia. J Vet Intern Med, 2008; 22:140 –7.
13. Laurenson MP, Hopper K, Herrera MA, et al. Concurrent diseases and conditions in
14. dogs with splenic vein thrombosis. J Vet Intern Med 2010; 24: 1298–304.
15. LaRue MJ, Murtaugh RJ. Pulmonary thromboembolism in dogs: 47 cases (1986– 1987). J Am Vet Med Assoc 1990; 197:1368–72.
16. Maruyama H, Miura T, Sakai M, et al. The incidence of disseminated intravascular coagulation in dogs with malignant neoplasia. J Vet Med Sci 2004; 66: 573–5.
17. Neel JA, Snyder L, Grindem CB. Thrombocytosis: A retrospective study of 165 dogs. Vet Clin Pathol. (2012);41: 216–222.
18. Madewell BR, Feldman BF, O’Neill S. Coagulation abnormalities in dogs with neoplastic disease. Thromb Haemost 1980; 44:35–8.
19. O’Keefe, Deborah A. и Guillermo Couto. «Coagulation abnormalities associated with neoplasia.» Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 18.1 (1988): 157-168.
20. Prasse KW, Hoskins JD, Glock RD etal. Factor V deficiency and thrombocytopenia in a dog with adenocarcinoma. J Am Vet Med Assoc 1972;1 60:204–7.
21. Raina S, Spillert CR, Greenstein SM, Lazaro EJ. Effect of surgery on tumor-induced accelerated coagulation in a rat carcinoma. J Surg Res 1985;38(2):138–142.
22. Rickles, Frederick R., Mark Levine, and Richard L. Edwards. «Hemostatic alterations in cancer patients.» Cancer and metastasis reviews 11 (1992): 237-248.
23. Rickles FR, Edwards RL. Activation of blood coagulation in cancer: Trousseau’s syndrome revisited. Blood 1983; 62:14–31.
24. Slappendel RJ, de Maat CEM, Rijnberk A, et al. Spontaneous consumption coagulopathy in a dog with thyroid cancer. Thromb Diath Haemorrh 1970; 24:129–35.
25. Somer T, Meiselman HJ. Disorders of blood viscosity. Ann Med 1993; 24:31–9.
26. Song, Jennifer, Kenneth J. Drobatz, and Deborah C. Silverstein. «Retrospective evaluation of shortened prothrombin time or activated partial thromboplastin time for the diagnosis of hypercoagulability in dogs: 25 cases (2006–2011).» Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 26.3 (2016): 398-405.
27. Stockhaus, C., et al. «Correlation of haemostatic abnormalities with tumour stage and characteristics in dogs with mammary carcinoma.» Journal of small animal practice 40.7 (1999): 326-331.
28. Tripodi A, Chantarangkul V, Martinelli I, et al. A shortened activated partial thromboplastin time is associated with the risk of venous thromboembolism. Blood 2004; 104(12):3631–3634.
29. Van Winkle T, Bruce E. Thrombosis of the portal vein in eleven dogs. Vet Pathol (1993);30: 28–35.
30. Webster, Cynthia RL. «Hemostatic disorders associated with hepatobiliary disease.» Veterinary Clinics: Small Animal Practice 47.3 (2017): 601-615.
31. Woolcock, A. D., et al. «Thrombocytosis in 715 Dogs (2011–2015).» Journal of veterinary internal medicine 31.6 (2017): 1691-1699.