Топ-5 механизмов нежелательных лекарственных взаимодействий в отделении интенсивной терапии

Top 5 Mechanisms of Adverse Drug Events in the Intensive Care Unit

Топ-5 механизмов нежелательных лекарственных взаимодействий в отделении интенсивной терапии

Рекомендуем ознакомиться: План мероприятий на 2024 год

Andrew Linklater, DVM, DACVECC, Lakeshore Veterinary Specialists Glendale, Wisconsin

 

EMERGENCY MEDICINE & CRITICAL CARE AUGUST 2018|PEER REVIEWED

ОРИГИНАЛ: https://www.cliniciansbrief.com/article/top-5-mechanisms-adverse-drug-events-intensive-care-unit
Перевод: Соловьева В.В., solovyevadvm@gmail.com

 

Лекарственные взаимодействия могут возникать при лечении ветеринарных пациентов и могут привести к негативным последствиям для животного. Лекарственное взаимодействие относится к реакции между одним или несколькими препаратами, которая изменяет эффект или влияет на свойства одного или обоих препаратов. Лекарственные взаимодействия могут возникать во время или после введения и могут быть синергическими, антагонистическими или аддитивными.

Взаимодействия между несовместимыми препаратами всегда антагонистичны. Антагонистические взаимодействия приводят к снижению эффективности лекарств, когда одно лекарство изменяет абсорбцию, распределение, метаболизм или экскрецию другого, или когда взаимодействие вызывает  прямой фармакодинамический эффект1, наносящий вред пациенту. Неблагоприятное лекарственное  взаимодействие относится к ятрогенной травме пациента, то есть связанной с медицинским вмешательством, связанным с лекарством.

Пациенты в критическом состоянии подвержены повышенному риску развития нежелательных явлений, поскольку они часто получают несколько препаратов одновременно и имеют серьёзные заболевания, которые могут усугубляться приемом этих препаратов. Частота и тяжесть лекарственных взаимодействий в ветеринарных отделениях интенсивной терапии ОРИТ неизвестны, так как нет стандартных механизмов отчетности.

 

5 ОСНОВНЫХ МЕХАНИЗМОВ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ В ОТДЕЛЕНИИ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

  1. Несовместимость
  2. Связанные механизмы действия и аддитивный эффект
  3. Ингибирование всасывания
  4. Неврологические побочные эффекты
  5. Воздействие на уровень калия

 

1. Несовместимость

Многие лекарства химически несовместимы, часто из-за разницы в pH или молекул-консервантов в лекарственной форме. Например, диазепам несовместим со многими лекарствами из-за стабилизатора пропиленгликоля, энрофлоксацин может иметь меньшую доступность при введении с растворами, содержащими двухвалентные катионы (кальций или магний), а инъекционные формы

буторфанол и фуросемид, которые часто назначают пациентам с респираторным дистрессом вследствие застойной сердечной недостаточности, могут образовывать осадок при совместном применении.

Буторфанол (применяется для седации) и фуросемид (петлевой диуретик) являются стандартными препаратами для протокола стартовой терапии пациентов с острой застойной сердечной недостаточностью. Оба инъекционных препарата можно вводить внутривенно или внутримышечно, но их нельзя комбинировать. Фуросемид является слабощелочным забуференным препаратом, и его нельзя смешивать с растворами, имеющими рН менее 5,5; pH буторфанола варьируется в зависимости от производителя и может составлять от 3,0 до 5,5. (8,12,13) Когда эти препараты взаимодействуют в одном шприце или капельнице, может образоваться мутный осадок (рис. 1 в конце статьи). Этот осадок может повредить ткань или закупорить сосуд, особенно в мозговой и лёгочной сосудистой сети, что может быть опасным для жизни, и один или оба препарата  могут быть неэффективными. Чтобы предотвратить это взаимодействие, совместимость лекарственных средств всегда следует определять перед комбинированием (в шприце) или совместным введением лекарств в любые инфузионные системы. Кроме того, линия подачи жидкости должна быть тщательно промыта совместимым раствором между введениями каждого из лекарств.

 

2. Связанные механизмы действия и аддитивный эффект

Пациенты в критическом состоянии подвержены язвенной болезни желудочно-кишечного тракта (рис. 2) из-за многих факторов, включая основное или сопутствующее заболевание желудочно- кишечного тракта, хирургическое вмешательство, гипоперфузию и искусственную вентиляцию лёгких. Эти пациенты также часто нуждаются в кортикостероидах или НПВП из-за воспаления, контроля боли и заболеваний надпочечников или иммунных заболеваний. Изъязвление ЖКТ может привести к желудочно-кишечной дисфункции, кровотечению и/или перфорации.

Кортикостероиды и НПВП, как правило, не следует использовать вместе, так как их комбинированное действие может вызвать тяжелые язвы ЖКТ. Кортикостероиды проявляют свое противовоспалительное действие частично за счёт ингибирования нескольких ферментов каскада арахидоновой кислоты (например, фосфолипазы А2, циклооксигеназы); НПВП также ингибируют циклооксигеназы. (14)

Каскад арахидоновой кислоты важен для поддержания нормальной перфузии слизистой оболочки ЖКТ и почек. Ингибирование выработки простагландинов приводит к ухудшению желудочно- кишечного кровотока и плохой барьерной функции слизистой оболочки, подвергая слизистую оболочку воздействию низкого pH желудочного сока и вызывая развитие (и плохое заживление) язв желудка и кишечника. (15,16)

Когда пациенту требуется смена противовоспалительного препарата, следует соблюдать период  «вымывания» (washout) между препаратами. Идеальный период вымывания не был установлен для всех лекарств, но анекдотично предполагалось, что период полураспада отдельного лекарства составляет от 4 до 5 (что приводит к временным рамкам 3-5 дней для многих лекарств) (17-19).

Если период вымывания невозможен или пациенту непреднамеренно ввели более одного противовоспалительного препарата, подозревается передозировка или известно, или подозревается наличие у пациента язвы желудочно-кишечного тракта, следует начать прием гастропротекторов, а противовоспалительный препарат следует отменить, если это возможно. Лекарства, которые могут лечить или предотвращать образование язвы желудка, включают антагонисты H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы, сукральфат или аналоги простагландинов. (20)

Хотя ингибиторы протонной помпы более эффективны в качестве кислотоснижающих средств, чем антагонисты Н2-рецепторов, начало их действия может занять больше времени, чем у H2.

 

3. Ингибирование всасывания

Ульцерация ЖКТ у критических пациентов может вызвать потерю белка и крови, плохой аппетит, боль, недоедание, рвоту и сепсис. Сукральфат представляет собой комплекс сахароза-сульфат- алюминий, который в кислой среде желудка превращается в пасту, образуя физический барьер над язвой.

Он адсорбирует пепсин и желчные кислоты, предотвращает диффузию ионов водорода в слизистую оболочку желудка и может стимулировать выработку простагландина Е21, что способствует заживлению язв ЖКТ.

Сукральфат препятствует всасыванию многих лекарств, таких как антибиотики и противогрибковые препараты. (22-24). Поскольку он может снижать всасывание и эффективность других перорально принимаемых лекарств, (21,25-27) сукральфат следует вводить как минимум за 2 часа до или после приёма других пероральных препаратов. Это разделение приёма медикаментов привело к улучшению всасывания некоторых лекарств; однако идеальные временные рамки для всех препаратов не определены.

 

4. Неврологические побочные эффекты

Множество пациентов интенсивной терапии могут поступать уже с первичным неврологическим заболеванием, либо находиться в состоянии, которое вторично влияет на неврологическую систему (например, гипогликемия, гипокалиемия, гипернатриемия). Кроме того, пациенты ОРИТ обычно подвергаются воздействию различных лекарств, которые могут повлиять на неврологическую систему, таких как анальгетики (например, опиоиды, трамадол), препараты-прокинетики (например, метоклопрамид), антибиотики (например, метронидазол) и седативные средства (например, ацепромазин, тразодон, бензодиазепины, α2-агонисты).

Тразодон и трамадол являются широко используемыми препаратами, использование которых значительно увеличилось в последние несколько лет. Тразодон является антагонистом серотонина и ингибитором его обратного захвата и имеет несколько описанных механизмов действия.(28) В сочетании эти препараты могут вызывать серотониновый синдром (рис. 3), состояние, характеризующееся симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта (например, рвота, диарея), кардиореспираторными симптомами (например, одышка, аритмии) и неврологическими симптомами (например, судороги, гипертермия, гиперестезия, депрессия, вокализация, атаксия, кома).       Хотя серотониновый синдром не был зарегистрирован при одновременном применении тразодона и  трамадола у животных, он наблюдался у людей, когда тразодон и трамадол применялись в комбинации с опиоидами и другими ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, что иногда приводило к летальным исходам. (29-31)

Любые препараты со схожим механизмом действия следует назначать вместе с осторожностью; если отмечены побочные эффекты, следует прекратить приём обоих препаратов и начать соответствующую поддерживающую терапию.

 

5. Воздействие на уровень калия

Пациенты ОРИТ часто нуждается в лечении состояний, влияющих на концентрацию калия в сыворотке, включая заболевания мочевыводящих путей, отравления токсичными веществами, диабет, заболевание надпочечников, выпот в брюшную полость и дефицит питательных веществ. Концентрация калия у этих пациентов должна тщательно контролироваться, так как тяжёлая гиперкалиемия может привести к нарушению сердечной функции и смерти (рис. 4), а тяжёлая гипокалиемия может вызвать мышечную слабость, нарушение функции ЖКТ, гиповентиляцию и смерть.

Многие лекарства могут изменять уровень калия и усугублять многие из этих состояний. Гиперкалиемия может возникать после введения калийсодержащих жидкостей, добавок калия (например, хлорида калия, фосфата калия, ацетата калия), НПВП, ингибиторов АПФ и спиронолактона. Гипокалиемия может возникнуть после внутривенного введения жидкостей, инсулина, бикарбоната натрия, декстрозы, диуретиков и β-агонистов (например, адреналина, тербуталина). Любой пациент, госпитализированный и получающий какое-либо из этих лекарств, особенно при наличии любого из состояний, указанных в этой статье, должен тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови и при необходимости корректировать ее.

 

РИСУНОК 1

Мутный осадок в шприце после смешивания буторфанола и фуросемида

Рисунок 1

 

РИСУНОК 2

Эндоскопическое изображение язвы двенадцатиперстной кишки у больного в критическом состоянии.

Рисунок 2

 

РИСУНОК 3

Пациент с серотониновым синдромом с тахипноэ, тахикардией, мидриазом и возбуждением

Рисунок 3

 

РИСУНОК 4

ЭКГ кошки с гиперкалиемией, вызванной обструкцией уретры. Остановку предсердий (отсутствие зубцов P) можно увидеть с наджелудочковыми выскальзывающими сокращениями с частотой 140 ударов в минуту.

Рисунок 4

 

Список литературы

  1. Drugselectionanddosingregimens.In:KirbyR, Linklater A, eds. Monitoring and Intervention for the Critically Ill Small Animal: The Rule of 20. Ames, IA: Wiley Blackwell; 2017:319-332.
  2. Ohta Y, Sakuma M, Koike K, Bates DW, Morimoto T. Influence of adverse drug events on morbidity and mortality in intensive care units: the JADE study. Int J Qual Health Care. 2014;26(6):573-578.
  3. AljadheyH,MahmoudMA,MayetA,etal.Incidenceofadversedrug events in an academic hospital: a prospective cohort study. Int J Qual Heath Care. 2013;25(6):648-655.
  4. DuW,TutagLehrV,CaverlyM,KelmL,ReevesJ,Lieh-LaiM. Incidence and costs of adverse drug reactions in a tertiary care pediatric intensive care J Clin Pharmacol. 2013;53(5):567-573.
  5. UijtendaalEV,vanHarsselLL,HugenholtzGW,etal.Analysisof potential drug-drug interactions in medical intensive care unit Pharmacotherapy. 2014;34(3):213-219.
  6. AljadheyH,MahmoudMA,AhmedY,etal.Incidenceofadversedrug events in public and private hospitals in Riyadh, Saudi Arabia: the (ADESA) prospective cohort BMJ Open. 2016;6(7):e010831.
  7. SmithburgerPL,BuckleyMS,CulverMA,etal.Amulticenter evaluation of off-label medication use and associated adverse drug reactions in adult medical Crit Care Med. 2015;43(8):1612-1621.
  8. VallerandAH,SanoskiCA.Davis’sCanadianDrugGuideforNurses. 14th Philadelphia, PA: F.A. Davis Company; 2015:250.
  9. ShehataZH,SabriNA,ElmelegyAA.Descriptiveanalysisof medication errors reported to the Egyptian national online reporting system during six months. J Am Med Inform Assoc. 2016;23(2):366-374.
  10. HorriJ,CransacA,QuantinC.Frequencyofdosageprescribing medication errors associated with manual prescriptions for very preterm J Clin Pharm Ther. 2014;39(6):637-641.
  11. Wahr JA, Shore AD, Harris LH. Comparison of intensive care unit medication errors reported to the United States’ MedMarx and the United Kingdom’s National Reporting and Learning System: a cross- sectional Am J Med Qual. 2014;29(1):61-69.
  12. Butorphanoltartrate[packageinsert].LakeForest,IL.Hospira,Inc;
  13. Salix[packageinsert].Madison,NJ.Intervet/MerckAnimalHealth;
  14. Theroleofprostaglandinsintheregulationof gastric mucosal blood flow. Prostaglandins. 1981;21 Suppl:33-38.
  15. NaritaT,SatoR,MotoishiK,TaniK,NaitoY,HaraS.Theinteraction between orally administered non-steroidal anti-inflammatory drugs and prednisolone in healthy dogs. J Vet Med Sci. 2007;69(4):353-363.
  16. BootheDM,MaleyKA.Glucocorticoidsandmineralocorticoids. In: Boothe DM, ed. Small Animal Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2nd ed. St. Louis, MO: Elsevier Saunders; 2012:1119-
  17. Dowling Corticosteroid and nonsteroidal antiinflammatory drug interactions. Clinician’s Brief. 2011;9(3):89-92.
  18. Ninewaystominimizethe risk of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. 2015 Pain AAHA/AAFP Management Guidelines for Dogs and Cats. https://www.aaha.org/ professional/resources/pain_management_nine_ways_minimize_ nsaids_risk.aspx#gsc.tab=0. Published 2015. Accessed June 19, 2018.
  19. Schmitt M, Guentert Biopharmaceutical evaluation of carprofen following single intravenous, oral, and rectal doses in dogs. Biopharm Drug Dispos. 1990;11(7):585-594.
  20. Wallace JL. Prostaglandins, NSAIDs, and gastric mucosa protection: why doesn’t the stomach digest itself? Physiol Rev. 2008;88(4):1547- 1565.
  21. Boothe DM. Gastrointestinal pharmacology. In: Boothe DM, ed. Small Animal Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2nd ed. Louis, MO: Elsevier Saunders; 2012:699.
  22. KuKanich K, KuKanich B, Guess S, Heinrich E. Effect of sucralfate on the relative bioavailability of enrofloxacin and ciprofloxacin in healthy fed J Vet Intern Med. 2016;30(1):108-115.
  23. Lehto P, Kivistö KT. Effect of sucralfate on absorption of norfloxacin and ofloxacin. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(2):248-
  24. Carver PL, Berardi RR, Knapp MJ, et al. In vivo interaction of ketoconazole and sucralfate in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(2):326-329.
  25. Sulochana SP, Syed M, Chandrasekar DV, Mullangi R, Srinivas NR. Clinical drug-drug pharmacokinetic interaction potential of sucralfate with other Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2016;41(5):469-503.
  26. KuKanich K, KuKanich B. The effect of sucralfate tablets vs suspension on oral doxycycline absorption in dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2015;38(2):169-173.
  27. KuKanich K, KuKanich B, Harris A, Heinrich E. Effect of sucralfate on oral minocycline absorption in healthy dogs. J Vet Pharmacol Ther. 2014;37(5):451-456.
  28. Gruen ME, Roe SC, Griffith E, Hamilton A, Sherman BL. Use of trazodone to facilitate postsurgical confinement in dogs. J Am Vet Med Assoc. 2014;245(3):296-301.
  29. RippleMG,PestanerJP,LevineBS,SmialekJE.Lethalcombination of tramadol and multiple drugs affecting serotonin. Am J Forensic Med Pathol. 2000;21(4):370-374.
  30. Serotoninsyndromeassociatedwithsertraline, trazodone and tramadol abuse. Indian J Psychiatry. 2009;51(1):68.
  31. FallsBA,GurreraRJ.Serotoninsyndromeinapatientontramadol, bupropion, trazodone and oxycodone. Psychosomatics. 2014;55(3): 305-