Лидокаин при овариогистерэктомии кошек: безопасность и аналгезия

Рекомендуем ознакомиться: План мероприятий на 2026 год

Felipe Comassetto, PhD1 ; Gilberto Serighelli Júnior, MSc2* ; Luã B. Iepsen, DVM2 ; Camila F. B. Cavagnari, DVM1 ; Nilson Oleskovicz, PhD1

1Department of Veterinary Medicine, Center for Agroveterinary Sciences, Santa Catarina State University, Lages, Brazil 2Department of Veterinary Medicine, Federal University of Paraná, Curitiba, Brazil *Corresponding author: Gilberto Serighelli Júnior (gilberto.serighelli@ufpr.br)

Оригинал статьи: https://avmajournals.avma.org/downloadpdf/view/journals/javma/aop/javma.25.05.0343/javma.25.05.0343.pdf

Перевод: М. О. Воронова

Аннотация

Цель

Оценить клинические и анальгетические эффекты болюсного внутривенного введения лидокаина с последующей постоянной инфузией у кошек, подвергающихся овариогистерэктомии.

Методы

24 клинически здоровые самки домашних короткошёрстных кошек были премедицированы ацепромазином (0,05 мг/кг, в/м) и метадоном (0,2 мг/кг, в/м). Анестезию индуцировали пропофолом и поддерживали изофлураном на кислороде. Кошек распределяли случайным образом на группы: болюс лидокаина (2 мг/кг) с последующей инфузией (3 мг/кг/ч; группа GL), болюс лидокаина с последующей инфузией физиологического раствора (группа GB) и болюс физиологического раствора с последующей инфузией физиологического раствора (группа GC; n = 8 в каждой группе). Во время операции контролировали интраоперационные параметры и клинически оценивали возможные побочные эффекты, связанные с лидокаином. Боль оценивали в течение 24 часов после операции с использованием валидированной шкалы боли у кошек. При необходимости выполняли спасительную аналгезию фентанилом (интраоперационно) или морфином (после операции).

Результаты

Концентрация изофлурана на выдохе была статистически значима ниже в GL по сравнению с GC через 10 минут после введения болюса, при разрезе мышц и через 30 минут после введения болюса (среднее снижение примерно на 18%). Несмотря на это различие, все животные оставались в пределах стадии 3 анестезии по классификации Гведела. Различий между группами по частоте применения фентанила для спасительной аналгезии не выявлено, хотя в GL таких событий было меньше (снижение на 17,86% и 32,35% по сравнению с GC и GB соответственно). Общее количество введённых доз морфина для послеоперационной спасительной аналгезии было статистически значимо ниже в GL (P = .038). Ни у одной кошки не отмечали признаков токсичности лидокаина.

Выводы

В применённых дозах лидокаин хорошо переносился и, возможно, снижал потребность в послеоперационной аналгезии у кошек, перенёсших овариогистерэктомию.

Клиническая значимость

Непрерывная инфузия лидокаина не привела к очевидным признакам токсичности у здоровых кошек, и его применение, вероятно, способствовало уменьшению частоты назначения послеоперационной спасительной аналгезии в данном исследовании.

Ключевые слова: местный анестетик; мультимодальная аналгезия; токсичность; постоянная инфузия; кошки

Введение

Среди анальгезирующих препаратов лидокаин выделяется как местный анестетик, который при внутривенном введении в виде постоянной инфузии демонстрирует анальгетические эффекты у крыс, кроликов, собак, лошадей и людей.¹–⁴ Его анальгетические свойства ассоциируются со снижением потребления опиоидов и сокращением времени госпитализации.⁵–⁷ Однако доказательная база по его безопасности у кошек остаётся ограниченной, поскольку считается, что этот вид более чувствителен к местным анестетикам и может иметь повышенный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых и неврологических эффектов, включая судороги и смерть.⁸,⁹

Несмотря на эти опасения, при общепринятых дозах лидокаин, по-видимому, обеспечивает дополнительную аналгезию у кошек-самок, подвергающихся овариогистерэктомии, без токсических эффектов.¹⁰ Хотя основное обезболивание может обеспечиваться опиоидами, использование лидокаина как адъюванта для контроля ноцицептивной боли хорошо документировано у различных видов при соматической¹¹,¹² и висцеральной боли.²,¹⁰,¹³

Учитывая ограниченность данных, целью настоящего исследования было оценить анальгетические эффекты внутривенной инфузии лидокаина у кошек-самок, перенёсших овариогистерэктомию, а также клинически оценить возникновение побочных эффектов. Основная гипотеза заключалась в том, что постоянная инфузия лидокаина в рекомендованных дозах снизит интраоперационную ноцицепцию, уменьшит потребность в изофлуране и не приведёт к токсическим эффектам.

Методы

Дизайн исследования

Было проведено одноцентровое рандомизированное клиническое исследование с 3 последовательностями, и его результаты представлены в соответствии с рекомендациями CONSORT. Распределение по лечению выполняли методом блочной рандомизации, чтобы обеспечить равное количество животных в каждой группе, с использованием сайта рандомизации (www.randomization.com). Расчёт размера выборки проводили с помощью программы G*Power (версия 3.1.9.7; Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf), принимая двусторонний α = 0,05 и β = 0,20 (мощность 80%). Предполагалось, что клинически значимым будет 20% снижение потребности в интраоперационных болюсах фентанила для спасительной аналгезии. Было выдвинуто предположение, что животные, получающие лидокаин, будут нуждаться на 20% в меньшем общем количестве фентанила по сравнению с теми, кто не получал лидокаин, при ожидаемом SD 5%. На основании этих параметров минимальное необходимое количество животных составило 8 в группе, всего 24 животных.

Включали только животных с I классом по системе физического статуса Американского общества анестезиологов (ASA), что определяли по результатам осмотра, общему анализу крови и биохимии сыворотки. Исследование было одобрено комитетом по этике в отношении животных Государственного университета Санта-Катарина (протокол № 01.14.14). Все 24 здоровые кошки-самки были госпитализированы за 48 часов до операции для акклиматизации.

Анестезия и инструменты

Для определения исходного поведения животных вечером накануне операции индивидуально оценивали с помощью многомерной композитной шкалы боли Universidade Estadual Paulista–Botucatu для оценки острой послеоперационной боли у кошек.¹⁴ Кормление прекращали за 12 часов, а доступ к воде — за 6 часов до анестезии.

Премедикацию проводили с помощью в/м введения ацепромазина 0,2% (0,05 мг/кг) в комбинации с метадоном 10 мг/мл (0,2 мг/кг). Через 15 минут устанавливали внутривенный катетер 24 G в грудную конечность v. cephalica. Анестезию индуцировали пропофолом 1% (4 мг/кг в/в), вводимым до эффекта, фракционно болюсами по 1 мг/кг каждые 30 секунд до утраты глоточного рефлекса, вентромедиального вращения глазного яблока и отсутствия латерального и медиального корнеального рефлекса. Непосредственно перед интубацией периглоттально наносили 0,1 мл 2% лидокаина для облегчения оротрахеальной интубации. Интубацию выполняли эндотрахеальной трубкой типа Murphy, подключали к аппарату для ингаляционного наркоза (9100c; GE Datex Ohmeda) с нереверсивным контуром Mapleson D и 100% кислородом со скоростью потока 200 мл/кг/мин. Анестезию поддерживали изофлураном, а положение испарителя подбирали для поддержания стабильной хирургической плоскости, что оценивали по ларингеальному и корнеальному рефлексам, вращению глазного яблока, сохранённому роговичному рефлексу, стабильным физиологическим показателям, адекватной мышечной релаксации и отсутствию реакции на хирургическую стимуляцию, соответствующим стадии 3, плоскости 2 по классификации Гведела. Исходно испаритель устанавливался на 1,5 об.% и, после 10 минут стабилизации, при необходимости титровался для поддержания стабильной плоскости анестезии.¹⁵,¹⁶

24 животных (среднее ± SD, 3,1 ± 0,3 кг; медиана возраста 2 года [диапазон 1–3 года]) случайным образом распределяли в 3 группы (n = 8 в группе). Группа лидокаина (GL) получала болюс 2% лидокаина в/в (2 мг/кг в течение 3 минут) с последующей постоянной инфузией лидокаина (3 мг/кг/ч). Группа только болюса (GB) получала такой же болюс лидокаина (2 мг/кг в/в в течение 3 минут) с последующей постоянной инфузией 0,9% раствора натрия хлорида (3 мл/кг/ч). Контрольная группа (GC) получала и болюс, и постоянную инфузию 0,9% раствора натрия хлорида (3 мл/кг/ч). Объёмы болюсов и скорость введения в GB и GC были идентичны таковым в GL, а скорость инфузии во всех группах стандартизировали на уровне 3 мл/кг/ч, чтобы анестезиолог оставался ослеплённым в отношении распределения по группам. Общая продолжительность инфузии составляла 60 минут, в течение которых кошек удерживали в дорсальной рекумбенции для выполнения плановой овариогистерэктомии.

Физиологические параметры контролировали с помощью мультипараметрового монитора (B650; GE Datex Ohmeda), который включал: частоту сердечных сокращений (ЧСС, уд/мин), измеряемую по ЭКГ; частоту дыхательных движений (f, вдохов/мин), измеряемую по капнографии; эзофагеальную температуру (°C), измеряемую эзофагеальным термодатчиком; концентрацию углекислого газа в конце выдоха (etCO₂, мм рт. ст.) по данным капнографии; концентрацию изофлурана в конце выдоха (etISO, об.%). Систолическое артериальное давление (САД, мм рт. ст.) измеряли с помощью допплеровского ультразвукового датчика (модель 841-A; Parks Medical Electronics Inc) и анероидного сфигмоманометра с манжетой соответствующего размера, наложенной на грудную конечность проксимальнее запястья.

Физиологические переменные регистрировали в следующие моменты времени: сразу после индукции анестезии (M0), через 5 минут после индукции (M1), через 5 минут после введения болюса лидокаина или физиологического раствора (M2), через 10 минут после введения болюса (M3), при разрезе кожи (M4), при разрезе мышц (M5), при пережатии первой яичниковой ножки (M6), при пережатии второй яичниковой ножки (M7), при пережатии шейки матки (M8), при ушивании мышц (M9), при ушивании кожи (M10) и в период восстановления через 30 (M30) и 60 минут (M60) после введения болюса лидокаина (GB и GL) или физиологического раствора (GC).

Интраоперационную спасительную аналгезию фентанилом (2,5 мкг/кг в/в) выполняли, когда 2 или более параметров (ЧСС, f и/или САД) увеличивались на 20% или более по сравнению с исходным значением (M0). Через 60 минут после введения болюса лидокаина (GB и GL) или физиологического раствора (GC) постоянную инфузию и подачу ингаляционного анестетика прекращали, а время до экстубации и до самостоятельной ходьбы регистрировали в минутах.

Послеоперационную оценку боли проводили двумя ослеплёнными наблюдателями (одним опытным и одним неопытным) с использованием многомерной композитной шкалы Universidade Estadual Paulista–Botucatu для оценки острой послеоперационной боли у кошек (диапазон 0 [нет боли] до 30 [максимальная боль]).¹⁴ Баллы боли и поведение регистрировали в исходной точке до операции и через 1, 2, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после окончания инфузии. При необходимости послеоперационную спасительную аналгезию осуществляли морфином (0,2 мг/кг в/м), если общий балл составлял ≥ 8.

Клинические признаки токсичности лидокаина мониторировали на протяжении всего периоперационного и послеоперационного периода. В периоперационный период животных наблюдали на предмет нарушений ЭКГ, гипотензии и дыхательной депрессии. В послеоперационный период животных контролировали на наличие признаков системной токсичности, включая снижение частоты дыхания, гипотензию, мышечные треморы, ригидность, регургитацию, гиперсаливацию и судороги. Наличие любого из перечисленных признаков регистрировали и оценивали на предмет возможной связи с введением лидокаина.

Статистический анализ

Статистический анализ проводили с использованием программы Prism (версия 9.3.0; GraphPad Software Inc). Нормальность распределения данных оценивали с помощью критерия Шапиро–Уилка. Для нормально распределённых переменных (ЧСС, САД, f, etCO₂, etISO, масса тела, время операции, время до экстубации и время до амбуляции) для межгрупповых сравнений применяли однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) с последующим пост-хок тестом Тьюки. Для оценки изменений по сравнению с исходным значением (M0) использовали однофакторный дисперсионный анализ повторных измерений с последующим пост-хок тестом Даннетта.

Для анализа ненормально распределённых переменных во времени (послеоперационные баллы боли) применяли критерий Краскела–Уоллиса с последующим пост-хок тестом Данна. Категориальные переменные (количество интраоперационных и послеоперационных спасительных анальгетических вмешательств) анализировали с помощью критерия χ² для межгруппового сравнения. Для оценки времени до проведения периоперационной и послеоперационной спасительной аналгезии выполняли анализ выживаемости с использованием кривых Каплана–Майера.

Нормально распределённые переменные представляли в виде среднего ± SD, а ненормально распределённые — в виде медианы (диапазон). Результаты с P < 0,05 считались статистически значимыми.

Результаты

Все 24 кошки-самки успешно завершили исследование. Дооперационные гематологические и биохимические показатели находились в пределах референсных значений у всех животных. Ни в периоперационный, ни в послеоперационный период не наблюдали признаков токсичности, связанных с лидокаином, включая тремор, гиперсаливацию, рвоту или брадиаритмию. Все животные завершили исследование без осложнений, и в рамках применённых методов мониторинга неблагоприятных событий выявлено не было.

Значимых различий между группами по массе тела (GC: 3,1 ± 0,3 кг; GB: 3,2 ± 0,2 кг; GL: 3,0 ± 0,4 кг; P = 0,45), времени до экстубации (GC: 2,5 ± 1,3 мин; GB: 2,2 ± 0,9 мин; GL: 4,5 ± 3,0 мин; P = 0,06), времени до амбуляции (GC: 7,5 ± 2,8 мин; GB: 5,3 ± 4,0 мин; GL: 5,3 ± 3,0 мин; P = 0,33) или длительности операции (GC: 17 ± 4 мин; GB: 17 ± 3 мин; GL: 17 ± 4 мин; P = 1,00) не выявлено.

Периоперационные показатели представлены в таблицах 1 и 2. Значимых различий между группами по ЧСС (P = 0,51), f (P = 0,30), etCO₂ (P = 0,47), SpO₂ (P = 0,49) или ректальной температуре (RT, P = 0,69) не выявлено. Однако etISO была значимо ниже в группе GL по сравнению с GC на M3, M5 и M30, со средними снижениями на 19,17% (95% ДИ, 3,39%–34,95%; P = 0,012), 17,4% (95% ДИ, 0,35%–34,45%; P = 0,044) и 16,17% (95% ДИ, 0,51%–31,85%; P = 0,041) соответственно.

Таблица 1 Средние ± SD значения частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхания (ЧДД), систолического артериального давления (САД), периферической сатурации кислорода (SpO₂), ректальной температуры (RT), концентрации изофлурана в конце выдоха (etISO) и концентрации углекислого газа в конце выдоха (etCO₂) у кошек, подвергшихся овариогистерэктомии и получавших болюс лидокаина и постоянную инфузию (GL), болюс лидокаина и инфузию физиологического раствора (GB) или болюс и инфузию физиологического раствора (GC), для первых 7 временных точек.

Переменная

Группа

ЧСС (уд/мин)

136 ± 22

141 ± 20

147 ± 28

126 ± 22

126 ± 26

131 ± 27

132 ± 52

114 ± 27

127 ± 25

133 ± 52

116 ± 27

124 ± 23

125 ± 32

125 ± 31

129 ± 24

153 ± 23

172 ± 29

170 ± 37

171 ± 33

171 ± 32

161 ± 29

ЧДД (вдохов /мин)

15± 8

21 ± 9

26 ± 9

15 ± 5

14 ± 4

21 ± 7

16 ± 10

15 ± 4

21 ± 8

16 ± 10

14 ± 5

18 ± 6

15 ± 6

16 ± 8

19 ± 8

19 ± 7

21 ± 8

25 ± 9

17 ± 6

17 ± 5

23 ± 10

СистАД

90 ± 17

96 ± 13

94 ± 18

102 ± 13

98 ± 14

94 ± 18

119 ± 46*

95 ± 11

100 ± 19

113 ± 30*

95 ± 11

95 ± 9

102 ± 14

101 ± 18

104 ± 18

133 ± 22*

137 ± 22*

146 ± 36*

149 ± 28*

141 ± 18*

150 ± 31*

ETCO2 (mm Hg)

29 ± 4

29 ± 3

32 ± 6

30 ± 10

32 ± 6

33 ± 7

30 ± 10

34 ± 5

33 ± 9

31 ± 9

34 ± 5

35 ± 6

32 ± 8

34 ± 4

37 ± 5

33 ± 7

35 ± 6*

37 ± 7

31 ± 9

33 ± 4

35 ± 6

etiso (volume %)

1.2 ± 0.2

1.2 ± 0.3

1.3 ± 0.1

1.2 ± 0.2

1.3 ± 0.1

1.1 ± 0.2

1.3 ± 0.1

1.0 ± 0.1^a

1.1 ± 0.2^ab

1.3 ± 0.2^a

1.1 ± 0.1

1.2 ± 0.2

1.2 ± 0.1

1.0 ± 0.1a

1.1 ± 0.2ab

1.2 ± 0.08b

1.1 ± 0.1

1.2 ± 0.2

1.2 ± 0.07

SpO2 (%)

97 ± 2

97 ± 1

96 ± 2

98 ± 1

97 ± 2

96 ± 2

98 ± 1

97 ± 1

96 ± 2

98 ± 1

97 ± 2

96 ± 2

98 ± 1

97 ± 1

96 ± 1

96 ± 2

97 ± 2

97 ± 1

Ректальная темпертура (°C)

37 ± 0.8

37.2 ± 0.9

37.6 ± 1.2

37.4 ± 0.4

36.7 ± 0.9

37 ± 0.2

37.2 ± 0.4

37.1 ± 0.4

37 ± 0.4

37.8 ± 0.1

37.4 ± 0.4

37.2 ± 0.3

36.7 ±0.8

37.2 ± 0.6

37.4 ± 0.4

37.3 ± 0.2

37.1 ± 0.3

37.4 ± 0.7

37 ± 0.4

37 ± 0.3

37.2 ± 0.4

Разные надстрочные буквы указывают на статистически значимое различие между группами (P ≤ 0,05). *Значимо отличается от исходного значения (P ≤ 0,05).

Таблица 2 Средние ± SD значения ЧСС, f, САД, SpO₂, RT, etISO и etCO₂ у кошек, описанных в таблице 1, для последующих 6 временных точек.

Переменная

Группа

M10

M30

M60

ЧСС (уд/мин)

160 ± 17

153 ± 35

160 ± 24

160 ± 36

141 ± 46

145 ± 31

155 ± 36

140 ± 42

150 ± 44

150 ± 31

142 ± 38

143 ± 39

161 ± 32

165 ± 39

142 ± 23

174 ± 56

171 ± 27

155 ± 32

ЧДД(вдохов/ мин)

14 ± 6

21 ± 6

20 ± 8

18 ± 7

21 ± 5

21 ± 8

19 ± 8

23 ± 7

23 ± 8

19 ± 8

23 ± 8

21 ± 6

23 ± 8

24 ± 8

25 ± 12

29 ± 10

25 ± 10

СистАД

126 ± 29a*

127 ± 15b*

135 ± 34ab*

111 ± 22*

107 ± 12

109 ± 22

113 ± 23*

105 ± 11

107 ± 28

111 ± 24ab*

107 ± 12a

107 ± 22b

117 ± 18*

109 ± 13

106 ± 25

120 ± 23*

118 ± 19*

111 ± 22

ETCO2 (mm Hg)

32 ± 10

32 ± 9

35 ± 7

33 ± 10

34 ± 5

35 ± 3

32 ± 5

33 ± 5

35 ± 4

30 ± 5

33 ± 5

34 ± 4

29 ± 4

32 ± 6

34 ± 3

29 ± 6

30 ± 5

33 ± 6

etiso (volume %)

1.1 ± 0.1

1.1 ± 0.2

1.2 ± 0.1

1.1 ± 0.2

1.2 ± 0.2

1.2 ± 0.1

1.1 ± 0.2

1.2 ± 0.2

1.2 ± 0.3

1.2 ± 0.2

1.1 ± 0.1a

1.1 ± 0.2ab

1.3 ± 0.3b

1.2 ± 0.2

1.3 ± 0.2

SpO2 (%)

96 ± 2

97 ± 1

96 ± 2

97 ± 1

96 ± 2

97 ± 2

97 ± 1

97 ± 2

96 ± 3

Ректальная темпертура (°C)

36.9 ± 0.7

36.7 ± 0.3

37 ± 0.4

36.5 ± 0.7

36.8 ± 0.5

37 ± 0.8

37 ± 0.3

36.8 ± 0.4

36.9 ± 0.2

37 ± 0.5

37 ± 0.4

36.9 ± 0.3

37.5 ± 0.7

37.2 ± 0.2

37.3 ± 0.3

37.6 ± 0.5

37.5 ± 0.5

37.8 ± 0.6

M7 = пережатие второй яичниковой ножки. M8 = пережатие шейки матки. M9 = ушивание мышц. M10 = ушивание кожи. M30 = период восстановления через 30 минут после введения болюса лидокаина (GB и GL) или физиологического раствора (GC). M60 = период восстановления через 60 минут после введения болюса лидокаина (GB и GL) или физиологического раствора (GC).

Систолическое артериальное давление было статистически значимо выше на M5, M6 и M7 по сравнению с M0 в группах GB и GC. В группе GB САД увеличилось на 43,23% (95% ДИ, 21,82%–64,64%; P < 0,001), 47,79% (95% ДИ, 26,38%–69,19%; P < 0,001) и 32,29% (95% ДИ, 10,89%–53,70%; P < 0,001) соответственно. Аналогично, в группе GC САД повысилось на 55,17% (95% ДИ, 33,37%–76,98%; P < 0,001), 59,68% (95% ДИ, 37,88%–81,49%; P < 0,001) и 43,24% (95% ДИ, 21,43%–65,04%; P < 0,001) в те же моменты времени. В группе GL САД значимо отличалось от M0 во все временные точки, за исключением M1 и M4 (P = 0,57 и P = 0,54 соответственно; таблицы 1 и 2).

Анализ выживаемости по методу Каплана–Майера не выявил статистически значимых различий между группами по частоте периоперационных событий, требующих спасительной аналгезии. Количество отдельных интраоперационных болюсов фентанила также статистически значимо не различалось между группами, медианные значения и диапазоны были следующими: GL — 3 (0–6); GB — 4,5 (2–8); GC — 3 (2–6; P = 0,34; рисунок 1).

Рисунок 1  Анализ выживаемости по Каплану–Майеру, отражающий вероятность отсутствия необходимости в интраоперационной спасительной аналгезии (фентанил) у кошек, подвергающихся овариогистерэктомии и получавших болюс лидокаина (2 мг/кг) и постоянную инфузию (50 мкг/кг/мин; GL), только болюс лидокаина (2 мг/кг; GB) или болюс и инфузию физиологического раствора (GC).

M0 = сразу после индукции анестезии. M1 = через 5 минут после индукции. M2 = через 5 минут после введения болюса лидокаина или физиологического раствора. M3 = через 10 минут после введения болюса. M4 = разрез кожи. M5 = разрез мышц. M6 = пережатие первой яичниковой ножки. M7 = пережатие второй яичниковой ножки. M8 = пережатие шейки матки. M9 = ушивание мышц. M10 = ушивание кожи. M30 = период восстановления через 30 минут после введения болюса лидокаина (GB и GL) или физиологического раствора (GC). M60 = период восстановления через 60 минут после введения болюса лидокаина (GB и GL) или физиологического раствора (GC).

Цитирование: Journal of the American Veterinary Medical Association 2025; 10.2460/javma.25.05.0343

Общее количество интраоперационных болюсов фентанила составило 23 в GL, 34 в GB и 28 в GC. Хотя статистически значимых различий между группами не наблюдалось (P = 0,507), в группе, получавшей лидокаин (GL), отмечалось относительное снижение потребности в интраоперационной аналгезии: на 17,86% по сравнению с GC (23 против 28) и на 32,35% по сравнению с GB (23 против 34).

Потребность в послеоперационной спасительной аналгезии морфином статистически значимо различалась между группами: всего в GL было введено 2 болюса, в GB — 5, в GC — 9 (P = 0,038). По сравнению с другими группами GL продемонстрировала снижение потребности в послеоперационной спасительной аналгезии на 60% относительно GB и на 77,8% относительно GC. Однако при анализе выживаемости по методу Каплана–Майера значимых различий между группами лечения выявлено не было (рисунок 2). Послеоперационные баллы боли также не различались между группами ни в один из оцениваемых моментов времени (таблица 3).

Рисунок 2  Анализ выживаемости по Каплану–Майеру, отражающий вероятность отсутствия необходимости в спасительной аналгезии (морфин) в послеоперационный период у кошек, перенёсших овариогистерэктомию.

GL: группа, получавшая болюс лидокаина (2 мг/кг в/в) с последующей постоянной инфузией (50 мкг/кг/мин); GB: группа, получавшая однократный болюс лидокаина (2 мг/кг в/в); GC: контрольная группа, получавшая болюс и инфузию физиологического раствора.

Цитирование: Journal of the American Veterinary Medical Association 2025; 10.2460/javma.25.05.0343

Таблица 3  Медианные (минимум–максимум) значения послеоперационных баллов боли у кошек в группах GL, GB и GC.

Время	GL	GB	GC
T0	0 (0–0)	0 (0–0)	0 (0–0)
T1	2 (0–12)	3 (0–7)	2 (0–6)
T2	5 (0–11)	4 (2–10)	2 (0–8)
T4	2 (0–11)	5 (2–10)	1 (0–9)
T6	0 (0–11)	2 (0–7)	0 (0–1)
T8	0 (0–9)	1 (0–4)	0 (0–1)
T12	2 (0–8)	0 (0–4)	0 (0–1)
T24	0 (0–2)	0 (0–3)	0 (0–1)

Боль оценивали с помощью многомерной композитной шкалы Universidade Estadual Paulista–Botucatu для острой послеоперационной боли у кошек (диапазон баллов от 0 [нет боли] до 30 [максимальная боль]).

T0 = исходная дооперационная оценка. T1 = через 1 час после окончания инфузии. T2 = через 2 часа после окончания инфузии. T4 = через 4 часа после окончания инфузии. T6 = через 6 часов после окончания инфузии. T8 = через 8 часов после окончания инфузии. T12 = через 12 часов после окончания инфузии. T24 = через 24 часа после окончания инфузии.

Обсуждение

В настоящем исследовании было продемонстрировано возможное снижение требуемой вдохновляемой фракции изофлурана в определённые моменты времени, что согласуется с данными, представленными в литературе. Изофлуран-сберегающий эффект в диапазоне 22,5%–28% был описан при инфузии лидокаина у собак, обеспечивая аналгезию, сопоставимую с таковой при применении дексмедетомидина и кетамина в качестве адъювантов к фентанилу при овариогистерэктомии.³,¹³ Аналогичные сберегающие эффекты (19%–35%) были также описаны у кошек,⁹ однако они ассоциировались с дозозависимым снижением сердечно-сосудистой функции, а порог безопасной концентрации лидокаина в плазме был предложен на уровне 7 мкг/мл. В настоящем исследовании уменьшение потребности в изофлуране составило 18% в отдельные моменты времени (M3, M5 и M30), что сходно со снижением, описанным в предыдущем исследовании¹⁷ при концентрации лидокаина в плазме 1 мкг/мл у кошек, несмотря на различия в концентрации изофлурана между исследованиями. Хотя ацепромазин и метадон могли внести вклад в наблюдаемый изофлуран-сберегающий эффект, значительно меньшая потребность по сравнению с группами GB и GC позволяет предположить, что лидокаин при постоянной инфузии может оказывать клинически значимый сберегающий эффект в отношении ингаляционного анестетика. Тем не менее выраженного антиноцицептивного эффекта в периоперационный период выявлено не было.

В целом, введение лидокаина, особенно в высоких дозах, связывают со снижением ЧСС, сократимости миокарда и сердечного индекса у кошек, главным образом за счёт блокады симпатической нервной системы.⁹ В настоящем исследовании различий между группами по кардиореспираторным параметрам в течение всего периода анестезии не наблюдали. Эти результаты позволяют предположить, что достигнутая концентрация в плазме была недостаточна для индукции сердечно-сосудистой депрессии. Однако методы прямой оценки сердечного выброса и концентрации лидокаина в плазме не использовались, что ограничивает возможность более детальной оценки потенциальных сердечно-сосудистых эффектов.

В исследовании с постоянной инфузией лидокаина при мастэктомии у собак признаков токсичности не отмечали даже при дозах 250 мкг/кг/мин, что в 5 раз превышает дозу, использованную в настоящем исследовании.³ Однако важно учитывать видовую чувствительность к лидокаину: его летальная доза (LD50) у собак¹⁸ составляет примерно 127,2 ± 5,2 мг/кг, что в 2,7 раза выше, чем у кошек⁸ (47,3 ± 8,6 мг/кг). Несмотря на это, в одном клиническом наблюдении¹⁹ описана системная токсичность у кошки после подкожного введения 20 мг/кг лидокаина, с клиническими признаками в виде вялости, одышки и выраженной гипотензии при концентрации в плазме 6,3 мкг/мл. Отсутствие токсичности в настоящем исследовании, вероятно, связано с более низкой применённой дозой, и эта доза, по-видимому, допустима для кошек и не сопровождается явными побочными эффектами. Ни дыхательной депрессии (что подтверждается стабильными f и etCO₂), ни нейротоксичности (отсутствие неврологических клинических признаков), ни острых признаков кардиотоксичности (нормальные значения ЭКГ и артериального давления) во время и после инфузии не наблюдали.

Основная проблема, связанная с применением лидокаина у кошек, обусловлена их хорошо известными видовыми особенностями системы печёночной конъюгации и окисления.²⁰ Поскольку метаболизм лидокаина в печени происходит через эти пути,²¹ его клиренс и распределение могут изменяться, что потенциально приводит к замедлению выхода из наркоза и пролонгированной послеоперационной седации, атаксии и нарушению координации. Однако подобных эффектов не отмечали в настоящем исследовании, поскольку значимых различий во времени до экстубации и начала ходьбы между группами не было, а восстановление после анестезии во всех группах считалось неосложнённым.

В исследовании с аналогичным дизайном, где кошкам при овариогистерэктомии вводили внутривенный болюс лидокаина (1,5 мг/кг) с последующей инфузией (3 мг/кг/ч), также не сообщалось о клинически заметных побочных эффектах.¹⁰ В указанном исследовании длительность анестезии составляла 35,4 ± 1,2 минуты, а etISO колебалась в диапазоне от 1 об.% до 2 об.% во всех группах. Послеоперационные баллы боли превышали порог вмешательства, начиная со второго часа после операции, в каждой группе, что требовало спасительной аналгезии. Аналогично, в настоящем исследовании всем группам требовалась спасительная аналгезия, но GL продемонстрировала значительно меньшую потребность в морфине, что поддерживает анальгетический потенциал постоянной внутривенной инфузии лидокаина. Хотя значения etISO в обоих исследованиях были ниже, чем описано у Pypendop и соавт.,¹⁷ имеются важные методологические различия. В отличие от Pypendop и соавт.,¹⁷ которые индуцировали анестезию только изофлураном и без премедикации, в настоящем исследовании применяли предоперационный седативный протокол с использованием ацепромазина и метадона, что, как известно, снижает потребность в общем анестетике.²²,²³

MАК изофлурана у кошек отличается значительной вариабельностью,²⁴ с сообщёнными значениями в диапазоне 1,2–2,2 об.%. Значения, полученные в настоящем исследовании (примерно 1,3 об.% во всех группах), могут свидетельствовать о том, что анестетическая плоскость была не одинаковой во все моменты времени. Это несоответствие могло способствовать повышенной потребности в периоперационной спасительной аналгезии. Эти выводы дополнительно подкрепляются классификацией Гведела, согласно которой стадия 3, плоскость 2 анестезии характеризуется стабильным дыханием и пульсом при отсутствии реакции на хирургическую стимуляцию.¹⁵,¹⁶ Таким образом, увеличение физиологических параметров на ≥ 20%, наблюдаемое в настоящем исследовании, не позволяет исключить недостаточную глубину анестезии как фактор.

В экспериментах было показано, что внутривенное введение лидокаина в дозах 11,7 ± 4,6 мг/кг вызывает судороги у кошек,⁸ а сердечно-сосудистый коллапс развивается при 47,3 ± 8,6 мг/кг. В упомянутом исследовании использовали высокую скорость инфузии 16 мг/кг/мин для моделирования случайной передозировки с целью индукции сердечно-дыхательной остановки. Это приводило к концентрации в плазме 139,9 ± 68,6 мкг/мл в момент возникновения судорог и 402,4 ± 95,1 мкг/мл в момент сердечно-сосудистого коллапса — значения примерно в 20–60 раз превышали концентрации, считающиеся токсичными для кошек.⁹ Хотя определённые таким образом токсические дозы достаточно высоки, для поддержания надлежащего запаса безопасности рекомендуется использовать меньшие начальные дозы. Поскольку постоянные инфузии со скоростью 3 мг/кг/ч описаны как эффективные и хорошо переносимые, без признаков токсичности у кошек,²⁵ именно такой подход был принят в настоящем исследовании, где суммарная доза составляла 5 мг/кг (болюс 2 мг/кг с последующей инфузией 3 мг/кг в течение 1 часа) и не сопровождалась признаками токсичности.

Хирургический стимул стандартизировали за счёт выполнения всех вмешательств одним и тем же хирургом, поскольку известно, что хирургическая манипуляция вызывает значительный ноцицептивный вход.²⁶ Для дополнительной стандартизации периоперационного мониторинга и назначения спасительной аналгезии все оценки проводил один и тот же опытный анестезиолог (FC). Такой подход обеспечил сопоставимую длительность операции и интенсивность периоперационного ноцицептивного стимула, обусловленного хирургической травмой, что отражено в сопоставимом количестве вмешательств по спасительной аналгезии во всех группах в периоперационный период.

Разъединение тканей в области яичниковой ножки и пережатие соответствующих структур считаются наиболее ноцицептивными моментами во время овариогистерэктомии.²⁷ Периоперационную ноцицепцию преимущественно оценивают по активации симпатической нервной системы, полагаясь на увеличение САД, ЧСС и f как на косвенные маркеры.²⁸ Повышение этих параметров во время хирургического вмешательства рассматривается как перспективный индикатор выявления и оценки интенсивности ноцицептивного входа в ходе операции.²⁹ Увеличение САД, наблюдаемое на M5, M6 и M7, совпадало с манипуляцией яичниковыми ножками, что предполагает недостаточность аналгезии для подавления автономного симпатического ответа на хирургическую травму.

Кроме того, в предыдущем исследовании⁹ было показано дозозависимое влияние лидокаина на повышение периферического сосудистого сопротивления и артериального давления, и его возможный вклад в наблюдаемый подъём САД исключить нельзя. Это может отчасти объяснить результаты в GL, где САД оставалось повышенным почти во все моменты времени по сравнению с исходным значением (M0), в отличие от остальных групп, где повышение САД отмечалось только при манипуляции яичниковыми ножками. Поскольку etISO была значительно ниже в этой группе и ниже, чем MAC, ранее описанный для кошек,²⁴ нельзя исключить, что у этих животных анестезия была менее глубокой, что могло способствовать более высоким значениям САД.

Вопрос о вкладе лидокаина в аналгезию при мультимодальном подходе остаётся дискутабельным. В одном исследовании³⁰ на собаках авторы сравнивали постоянную инфузию лидокаина с плацебо, где животные получали только фентанил при повышении мониторируемых ноцицептивных показателей, и пришли к выводу, что лидокаин обеспечивает достаточную аналгезию только при дозах более 100 мкг/кг/мин. Аналогично, в другом исследовании³¹, где оценивали различные скорости инфузии лидокаина (10, 25, 50, 75 и 100 мкг/кг/мин) у собак при стандартизированной электрической ноцицептивной стимуляции, а также концентрации в плазме и уровень седации, снижение ноцицептивного ответа отмечали только при скоростях инфузии 75 мкг/кг/мин и выше, при концентрациях лидокаина в плазме в диапазоне 2,5–4,2 мкг/мл.

Однако в другом исследовании³², проведённом у собак, перенёсших овариогистерэктомию, введение лидокаина болюсом 2 мг/кг с последующей постоянной инфузией 50 мкг/кг/мин в комбинации с бупренорфином или фентанилом не приводило к усилению аналгезии по сравнению с монотерапией опиоидами. Аналогично, в настоящем исследовании у кошек при овариогистерэктомии не было выявлено выраженного периоперационного анальгетического преимущества лидокаина, поскольку количество событий, требующих периоперационной спасительной аналгезии, было сопоставимо в GL и GC.

Снижение потребности в периоперационной спасительной аналгезии на 17%–32%, наряду со значимым уменьшением послеоперационной потребности в морфине в группе GL, позволяет предположить, что лидокаин может способствовать улучшению послеоперационной аналгезии. Хотя лидокаин, возможно, не обеспечивает выраженный первичный анальгетический эффект, данные предыдущего исследования¹³ у собак свидетельствуют, что его использование может потенцировать действие других препаратов в составе мультимодального анальгетического протокола. Сведения о преимуществе включения лидокаина в анальгетические схемы у кошек ограниченны; в одном исследовании¹⁰ сообщается, что он хорошо переносится, но явных преимуществ комбинации с другими препаратами не продемонстрировано. Необходимы дополнительные исследования для оценки его клинической эффективности у данного вида.

К основным ограничениям настоящего исследования относится отсутствие измерения концентраций лидокаина в плазме. Кроме того, используемый метод оценки гемодинамики можно считать ограничением, поскольку данные о сердечном выбросе и инвазивном артериальном давлении не получали. Отсутствие мониторинга по ЭЭГ также представляет собой ограничение, поскольку этот метод мог бы позволить раннее выявление субклинических неврологических нарушений. Комплексная оценка кардиотоксичности в идеале должна включать пред- и послеоперационную эхокардиографию, а также измерение биомаркеров, таких как N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), и анализ артериальных газов крови, что в данном исследовании не проводилось и также является ограничением. Тем не менее авторы считают полученные результаты релевантными и потенциально полезными для планирования будущих исследований, направленных на расширение и уточнение этих данных.

Заключение

Постоянная инфузия лидокаина не приводила к очевидным признакам токсичности у здоровых кошек-самок. Однако его применение, возможно, способствовало значимым послеоперационным анальгетическим эффектам и относительно снижало потребность в периоперационной спасительной аналгезии при овариогистерэктомии. Для установления безопасности внутривенного лидокаина в клинических условиях требуются дальнейшие исследования.

Благодарности

Не сообщается.

Конфликт интересов

Авторы не заявляют о наличии конфликта интересов. При подготовке финальной версии работы авторы использовали OpenAI ChatGPT для улучшения языка и читаемости текста.

Финансирование

Настоящее исследование частично финансировалось Координацией по улучшению персонала высшего образования (CAPES, Бразилия), Национальным советом по научно-техническому развитию (CNPq) и Фондом содействия исследованиям и инновациям штата Санта-Катарина.

ORCID

Felipe Comassetto https://orcid.org/0000-0002-7355- 6064

Gilberto Serighelli Júnior https://orcid.org/0000-0002- 0979-7939

Luã B. Iepsen https://orcid.org/0000-0003-2744-5600

Camila F. B. Cavagnari https://orcid.org/0009-0001- 9080-9588

Nilson Oleskovicz https://orcid.org/0000-0002-7596- 730X

Список литературы:

Kawamata M, Takahashi T, Kozuka Y, et al. Experimental inci- sion-induced pain in human skin: effects of systemic lidocaine on flare formation and hyperalgesia. Pain. 2002;100(1–2):77– 89. doi:10.1016/S0304-3959(02)00233-6
Ness TJ. Intravenous lidocaine inhibits visceral nocicep- tive reflexes and spinal neurons in the rat. Anesthesiol- ogy. 2000;92(6):1685–1691. doi:10.1097/00000542- 200006000-00028
Steagall PVM, Teixeira Neto FJ, Minto BW, Campagnol D, Corrêa MA. Evaluation of the isoflurane-sparing effects of lidocaine and fentanyl during surgery in dogs. J Am Vet Med Assoc. 2006;229(4):522–527. doi:10.2460/jav- ma.229.4.522
Robertson SA, Sanchez LC, Merritt AM, Doherty TJ. Effect of systemic lidocaine on visceral and somatic nocicep- tion in conscious horses. Equine Vet J. 2005;37(2):122– 127. doi:10.2746/0425164054223723
Grigoras A, Lee P, Sattar F, Shorten G. Perioperative in- travenous lidocaine decreases the incidence of persistent pain after breast surgery. Clin J Pain. 2012;28(7):567– 572. doi:10.1097/AJP.0b013e31823b9cc8
Koppert W, Weigand M, Neumann F, et al. Perioperative intravenous lidocaine has preventive effects on post- operative pain and morphine consumption after major abdominal surgery. Anesth Analg. 2004;98(4):1050– 1055. doi:10.1213/01.ANE.0000104582.71710.EE
Marret E, Rolin M, Beaussier M, Bonnet F. Meta-analysis of intravenous lidocaine and postoperative recovery af- ter abdominal surgery. Br J Surg. 2008;95(11):1331– 1338. doi:10.1002/bjs.6375
Chadwick HS. Toxicity and resuscitation in lidocaine- or bu- pivacaine-infused cats. Anesthesiology. 1985;63(4):385– 390. doi:10.1097/00000542-198510000-00007
Pypendop BH, Ilkiw JE. Assessment of the hemody- namic effects of lidocaine administered IV in isoflu- rane-anesthetized cats. Am J Vet Res. 2005;66(4):661– 668. doi:10.2460/ajvr.2005.66.661
Corrêa JMX, Niella RV, Oliveira JNS, et al. Antinociceptive and analgesic effect of continuous intravenous infusion of maropitant, lidocaine and ketamine alone or in com- bination in cats undergoing ovariohysterectomy. Acta Vet Scand. 2021;63(1):49. doi:10.1186/s13028-021-00615-w
Skelding AM, Valverde A, Kilburn G. Evaluation of the analgesic effect of fentanyl-ketamine and fentanyl-lido- caine constant rate infusions in isoflurane-anesthetized dogs undergoing thoracolumbar hemilaminectomy. Vet Anaesth Analg. 2021;48(3):407–414. doi:10.1016/j. vaa.2021.01.005
Soares PCLR, Corrêa JMX, Niella RV, et al. Continuous in- fusion of ketamine and lidocaine either with or without maropitant as an adjuvant agent for analgesia in female dogs undergoing mastectomy. Vet Med Int. 2021;2021:47 47301. doi:10.1155/2021/4747301
Gutierrez-Blanco E, Victoria-Mora JM, Ibancovichi- Camarillo JA, et al. Evaluation of the isoflurane-sparing effects of fentanyl, lidocaine, ketamine, dexmedetomi- dine, or the combination lidocaine-ketamine-dexmedeto- midine during ovariohysterectomy in dogs. Vet Anaesth Analg. 2013;40(6):599–609. doi:10.1111/vaa.12079
Brondani JT, Luna SPL, Minto BW, et al. Validade e re- sponsividade de uma escala multidimensional para aval- iação de dor pós-operatória em gatos. Arq Bras Med Vet Zootec. 2012;64(6):1529–1538. doi:10.1590/S0102- 09352012000600019
Norkus CL. Anesthetic depth monitoring and electroen- cephalography. In: Lamont L, Grimm K, Robertson S, Love L, Schroeder C, eds. Lumb And Jones’ Veterinary Anes- thesia and Analgesia. 6th ed. Blackwell; 2024:176–186.
Steffey EP, Brosnan RJ, Mama KR. Inhalation anesthetics. In: Lamont L, Grimm K, Robertson S, Love L, Schroeder C, eds. Lumb And Jones’ Veterinary Anesthesia and Analge- sia. 6th ed. Blackwell; 2024:489–525.
Pypendop BH, Ilkiw JE. The effects of intravenous lido- caine administration on the minimum alveolar concentra- tion of isoflurane in cats. Anesth Analg. 2005;100(1):97– 101. doi:10.1213/01.ANE.0000139350.88158.38
Groban L, Deal DD, Vernon JC, James RL, Butterworth J. Cardiac resuscitation after incremental overdosage with lidocaine, bupivacaine, levobupivacaine, and ropivacaine in anesthetized dogs. Anesth Analg. 2001;92(1):37– 43. doi:10.1097/00000539-200101000-00008
O’Brien TQ, Clark-Price SC, Evans EE, Di Fazio R, McMichael MA. Infusion of a lipid emulsion to treat lidocaine intoxica- tion in a cat. J Am Vet Med Assoc. 2010;237(12):1455– 1458. doi:10.2460/javma.237.12.1455
Court MH. Feline drug metabolism and disposition: phar- macokinetic evidence for species differences and mo- lecular mechanisms. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2013;43(5):1039–1054. doi:10.1016/j.cvsm.2013.05.002
Hanna IH, Roberts ES, Hollenberg PF. Molecular basis for the differences in lidocaine binding and regioselectivity of oxidation by cytochromes P450 2B1 and 2B2. Biochemis- try. 1998;37(1):311–318. doi:10.1021/bi971528s
Brosnan RJ, Pypendop BH. Evaluation of whether acepromazine maleate causes fentanyl to decrease the minimum alveolar concentration of isoflurane in cats. Am J Vet Res. 2021;82(5):352–357. doi:10.2460/ ajvr.82.5.352
Bortolami E, Love EJ. Practical use of opioids in cats: a state-of-the-art, evidence-based review. J Feline Med Surg. 2015;17(4):283–311. doi:10.1177/1098612X15572970
Shaughnessy MR, Hofmeister EH. A systematic review of sevoflurane and isoflurane minimum alveolar concentra- tion in domestic cats. Vet Anaesth Analg. 2014;41(1):1– 13. doi:10.1111/vaa.12083
Kim M, Shin D, Sung T, et al. A retrospective study of the isoflurane-sparing and cardiovascular effects of com- bined remifentanil-ketamine infusions with and without lidocaine in cats. J Small Anim Pract. 2025;66(8):532– 539. doi:10.1111/jsap.13856
Cavagnari LSB, Padilha VS, Tocheto R, et al. Surgeon experience affects perioperative pain in cats undergoing elec- tive ovariohysterectomy: a randomized clinical trial. J Am Vet Med Assoc. 2024;262(12):1622–1631. doi:10.2460/ javma.24.05.0293
Devitt CM, Cox RE, Hailey JJ. Duration, complications, stress, and pain of open ovariohysterectomy versus a simple method of laparoscopic-assisted ovariohysterec- tomy in dogs. J Am Vet Med Assoc. 2005;227(6):921– 927. doi:10.2460/javma.2005.227.921
Höglund OV, Olsson K, Hagman R, Öhlund M, Olsson U, Lagerstedt AS. Comparison of haemodynamic chang- es during two surgical methods for neutering female dogs. Res Vet Sci. 2011;91(1):159–163. doi:10.1016/j. rvsc.2010.08.013
Höglund OV, Lövebrant J, Olsson U, Höglund K. Blood pressure and heart rate during ovariohysterectomy in pyo- metra and control dogs: a preliminary investigation. Acta Vet Scand. 2016;58(1):80. doi:10.1186/s13028-016- 0263-y
Ortega M, Cruz I. Evaluation of a constant rate infusion of lidocaine for balanced anesthesia in dogs undergoing surgery. Évaluation d’une perfusion à débit constant de lidocaïne pour une anesthésie équilibrée chez les chiens subissant une chirurgie. Can Vet J. 2011;52(8):856–860.
MacDougall LM, Hethey JA, Livingston A, Clark C, Shmon CL, Duke-Novakovski T. Antinociceptive, car- diopulmonary, and sedative effects of five intrave- nous infusion rates of lidocaine in conscious dogs. Vet Anaesth Analg. 2009;36(5):512–522. doi:10.1111/j. 1467-2995.2009.00480.x
Columbano N, Secci F, Careddu GM, Sotgiu G, Rossi G, Driessen B. Effects of lidocaine constant rate infusion on sevoflurane requirement, autonomic responses, and postoperative analgesia in dogs undergoing ovariec- tomy under opioid-based balanced anesthesia. Vet J. 2012;193(2):448–455. doi:10.1016/j.tvjl.2011.12.005